ABC-long: atezolizumab, bevacizumab en chemotherapie bij EGFR-mutant niet-kleincellig longcarcinoom (ABC-lung)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten (mannen/vrouwen) moeten ≥18 jaar oud zijn.
2. Chemotherapie-naïef, niet-plaveiselcel NSCLC, stadium IIIB/C (niet vatbaar voor radicale therapie) of IV. Patiënten die eerder adjuvante of neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking als de datum van de laatste behandelingsdosis ten minste 12 maanden vóór randomisatie lag.
3. Bekende genotypen van EGFR-mutaties op basis van weefsel of ctDNA, patiënten met veelvoorkomende mutaties (L858R of Del19) en andere zeldzame mutaties (bijv. S768I, G719X) komen in aanmerking.
4. Meetbare of evalueerbare ziekte door RECIST v1.1.

5. Ziekteprogressie (tijdens of na) of onaanvaardbare bijwerkingen van eerdere behandeling met ten minste één EGFR TKI (wash-outperiode = 7 dagen).

   Als de meest recente behandelingslijn (1e of 2e lijn) een EGFR TKI van de derde generatie was (bijv. osimertinib):

   • Van de patiënt moet bekend zijn dat hij EGFR-mutatiepositief is, ofwel op basis van een verse tumorbiopsie die >7 dagen voor aanvang van de protocolbehandeling is genomen of op basis van recente ctDNA-analyse (informatieve ctDNA-test, lokale test).
   • T790M-genotype is toegestaan

   Als de meest recente behandelingslijn (1e of 2e lijn) een EGFR TKI van de eerste of tweede generatie was (bijv. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - Van de patiënt moet bekend zijn dat hij weefsel EGFR T790M wildtype is (lokale test) op de meest recente lijn van EGFR TKI of als er geen hernieuwde weefselbiopsie is, geen bewijs van T790M op ctDNA maar geïdentificeerde genotypen L858R, del19, S768I of G719X (informatief ctDNA test, lokale test)

6. Behandeling met een EGFR TKI-therapie van minimaal 30 dagen

7. Adequate hematologische functie:

   • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 90 g/L
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 × 109/L
   • Aantal bloedplaatjes groter of gelijk aan 100 × 109/L

8. Adequate nierfunctie:

   • Creatinineklaring groter of gelijk aan 45 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule)

9. Adequate leverfunctie:

   • ALT en AST minder of gelijk aan 2,5× ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT kleiner of gelijk zijn aan 5 × ULN
   • Totaal bilirubine minder of gelijk aan 1,5x ULN.
10. Bereidheid om overtollig tumormonster te verstrekken dat is verkregen op het moment van verworven resistentie tegen eerdere EGFR-TKI
11. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
13. Levensverwachting groter of gelijk aan 12 weken
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen die hun laatste menstruatie in de afgelopen 2 jaar hebben gehad, moeten binnen 7 dagen voor randomisatie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
15. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische cytotoxische chemotherapie voor NSCLC in een gevorderd stadium Patiënten die eerder adjuvante of neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking als de laatste behandelingsdosis ten minste 12 maanden vóór randomisatie plaatsvond.
2. Voorafgaande therapie met bevacizumab of een ander anti-angiogeen middel
3. Eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers
4. Meer dan twee lijnen EGFR TKI-therapie
5. Bekend kleincellig longcarcinoom (SCLC) of hooggradig neuro-endocrien carcinoom (als progressiebiopsie lokaal is uitgevoerd).
6. Plaveiselcel histologisch subtype
7. Bekend EGFR T790M-positief genotype door weefsel op de meest recente EGFR TKI-progressie of ctDNA en geen goedgekeurde EGFR TKI gericht op T790M hebben ontvangen (bijv. een derde generatie EGFR TKI zoals osimertinib).

8. Actieve of onbehandelde CZS-metastasen zoals bepaald door hersen-MRI

   - Patiënten met CZS-metastasen moeten volgens RECIST v1.1 niet-progressief zijn en symptomatisch stabiel zijn zonder aanhoudende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva in een stabiele dosis toegestaan

9. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken na randomisatie.
10. Aanwezigheid of geschiedenis van een kwaadaardige ziekte die in de afgelopen 3 jaar is gediagnosticeerd en/of waarvoor therapie nodig was. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer: ​​volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welk type dan ook.
11. Duidelijke tumorinfiltratie in de thoracale grote vaten (gezien op beeldvorming)
12. QTc van graad ≥3 volgens CTCAE v5.0
13. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was. Patiënten met vitiligo, gereguleerde diabetes mellitus type I die stabiele insuline gebruiken, of resterende auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging nodig heeft of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft, zijn toegestaan
14. Actieve of ongecontroleerde hiv-, tuberculose-, hepatitis B- of C-infectie
15. Levende verzwakte vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
16. Proefpersoon die binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de behandeling biologische geneesmiddelen krijgt die gericht zijn op het immuunsysteem (bijvoorbeeld TNF-blokkers, anakinra, rituximab, abatacept of tocilizumab).
17. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan

18. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg)

    - Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.

19. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
20. Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
21. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (meer dan of gelijk aan 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie
22. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
23. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voor randomisatie) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en clostazol

24. Huidig ​​gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden dat niet stabiel is gedurende >2 weken voorafgaand aan randomisatie

    • Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan randomisatie.
    • Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van apparaten voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR
    • Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.

25. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab

    • Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab.
    • Kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen, of plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang 2 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab.
26. Voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
27. Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
28. Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
29. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk

30. Proteïnurie, zoals aangetoond door urinepeilstok of >1,0 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling

    - Alle patiënten met meer of gelijk aan 2+ eiwit op de peilstokurine-analyse bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten minder of gelijk aan 1 g eiwit in 24 uur aantonen.

31. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE v5.0 graad 1 op het moment van aanvang van de proefbehandeling, met uitzondering van alopecia
32. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de bekende werkzame stoffen (atezolizumab, bevacizumab en geneesmiddelen voor chemotherapie) of voor één van de hulpstoffen.
33. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor producten van ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) of andere recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen.
34. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
35. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
36. Seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode willen gebruiken tijdens de proef en tot 6 maanden na stopzetting van de proefbehandeling
37. Geschiedenis van actieve diverticulitis