ABC-lunga: Atezolizumab, Bevacizumab och kemoterapi vid EGFR-mutant icke-småcelligt lungkarcinom (ABC-lung)

Inklusionskriterier:

1. Patienter (man/kvinna) måste vara ≥18 år.
2. Kemoterapinaiv, icke-skivepitelcancer NSCLC, stadium IIIB/C (ej mottaglig för radikal terapi) eller IV. Patienter som har fått tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi är berättigade om datumet för sista behandlingsdos var minst 12 månader före randomisering.
3. Kända EGFR-mutationsgenotyper av vävnad eller ctDNA, patienter med vanliga mutationer (L858R eller Del19) och andra sällsynta mutationer (t.ex. S768I, G719X) är kvalificerade.
4. Mätbar eller utvärderbar sjukdom av RECIST v1.1.

5. Sjukdomsprogression (under eller efter) eller oacceptabla biverkningar från tidigare behandling med minst en EGFR TKI (uttvättningsperiod = 7 dagar).

   Om den senaste behandlingslinjen (1:a eller 2:a linjen) var en tredje generationens EGFR TKI (t.ex. osmertinib):

   • Patienten måste vara känd för att vara EGFR-mutationspositiv, antingen på ny tumörbiopsi som tagits >7 dagar före behandlingsstart eller genom nyligen genomförd ctDNA-analys (informativt ctDNA-test, lokalt test).
   • T790M genotyp är tillåten

   Om den senaste behandlingslinjen (1:a eller 2:a linjen) var en första eller andra generationens EGFR TKI (t.ex. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - Patienten måste vara känd för att vara vävnads EGFR T790M vildtyp (lokalt test) på den senaste linjen av EGFR TKI eller om ingen vävnadsrebiopsi, inga tecken på T790M på ctDNA men identifierade L858R, del19, S768I eller G719X genotyper (informativ ctDNA) test, lokalt test)

6. Behandling med EGFR TKI-behandling i minst 30 dagar

7. Tillräcklig hematologisk funktion:

   • Hemoglobin högre eller lika med 90 g/L
   • Absolut antal neutrofiler (ANC) större eller lika med 1,5× 109/L
   • Trombocytantal större eller lika med 100 × 109/L

8. Tillräcklig njurfunktion:

   • Kreatininclearance större eller lika med 45 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln)

9. Tillräcklig leverfunktion:

   • ALT och AST mindre eller lika med 2,5× ULN. Om patienten har levermetastaser måste ALAT och ASAT vara mindre eller lika med 5× ULN
   • Totalt bilirubin mindre eller lika med 1,5x ULN.
10. Villighet att tillhandahålla eventuellt överskott av tumörprov som erhållits vid tidpunkten för förvärvad resistens mot tidigare EGFR TKI
11. Män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
13. Förväntad livslängd större eller lika med 12 veckor
14. Kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som haft sin senaste menstruation under de senaste 2 åren, måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före randomisering.
15. Patienten är villig och kan följa protokollet under prövningens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk cytotoxisk kemoterapi för NSCLC i framskridet stadium Patienter som tidigare fått adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi är berättigade om den sista behandlingsdosen var minst 12 månader före randomisering.
2. Tidigare behandling med bevacizumab eller annat anti-angiogent medel
3. Tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare
4. Mer än två rader av EGFR TKI-terapi
5. Känt småcelligt lungkarcinom (SCLC) eller höggradigt neuroendokrint karcinom (om progressionsbiopsi har utförts lokalt).
6. Skivepitelhistologisk subtyp
7. Känd EGFR T790M positiv genotyp av vävnad på senaste EGFR TKI-progression eller ctDNA och har inte fått en godkänd EGFR TKI riktad mot T790M (t.ex. en tredje generationens EGFR TKI såsom osmertinib).

8. Aktiva eller obehandlade CNS-metastaser som bestäms av hjärn-MRT

   - Patienter med CNS-metastaser måste vara icke-progressiva enligt RECIST v1.1 och symtomatiskt stabila utan pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom; antikonvulsiva medel i en stabil dos tillåts

9. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålfält inom 4 veckor efter randomisering.
10. Närvaro eller historia av en malign sjukdom som har diagnostiserats och/eller krävt behandling under de senaste 3 åren. Undantag från detta undantag inkluderar följande: fullständigt avlägsnade basalcells- och skivepitelcancer hudcancer, och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst.
11. Tydlig tumörinfiltration i bröstkärlen (visas på bildbehandling)
12. QTc av grad ≥3 enligt CTCAE v5.0
13. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren. Patienter med vitiligo, kontrollerad typ I-diabetes mellitus på stabilt insulin eller kvarvarande autoimmunrelaterad hypotyreos som endast kräver hormonersättning eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling är tillåtna.
14. Aktiv eller okontrollerad HIV-, tuberkulos-, hepatit B- eller C-infektion
15. Levande försvagad vaccination inom 4 veckor före randomisering.
16. Patient som får biologiska läkemedel riktade mot immunsystemet (till exempel TNF-blockerare, anakinra, rituximab, abatacept eller tocilizumab) inom 6 veckor före behandlingsstart.
17. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten

18. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg)

    - Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.

19. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
20. Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering
21. Historik av hemoptys (mer eller lika 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad före randomisering
22. Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
23. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före randomisering) användning av aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och clostazol

24. Nuvarande användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål som inte har varit stabil i >2 veckor före randomisering

    • Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor före randomisering.
    • Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos venösa åtkomstanordningar är tillåten, förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR
    • Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.

25. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före den första dosen av bevacizumab

    • Större operation eller betydande traumatisk skada 28 dagar före den första dosen av bevacizumab.
    • Mindre kirurgiskt ingrepp inom 7 dagar, eller placering av en vaskulär åtkomstanordning 2 dagar före den första dosen av bevacizumab.
26. Anamnes på buk- eller trakeesofageal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före randomisering
27. Kliniska tecken på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
28. Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
29. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur

30. Proteinuri, som visas med urinsticka eller >1,0 g protein i en 24-timmars urinsamling

    - Alla patienter med mer eller lika 2+ protein på mätsticksurinanalys vid baslinjen måste genomgå en 24 timmars urinuppsamling och måste visa mindre eller lika med 1 g protein på 24 timmar.

31. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE v5.0 grad 1 vid tidpunkten för start av försöksbehandling med undantag för alopeci
32. Tidigare överkänslighet mot de kända aktiva substanserna (atezolizumab, bevacizumab och kemoterapiläkemedel) eller mot något av hjälpämnena.
33. Historik med överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster (CHO) eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar.
34. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
35. Kvinnor som är gravida eller under amning.
36. Sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod under prövningen och upp till 6 månader efter avslutad prövningsbehandling
37. Historik av aktiv divertikulit