ABC-polmone: atezolizumab, bevacizumab e chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR (ABC-lung)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti (maschi/femmine) devono avere un'età ≥18 anni.
2. NSCLC non squamoso naïve alla chemioterapia, stadio IIIB/C (non suscettibile di terapia radicale) o IV. I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante sono idonei se la data dell'ultima dose di trattamento era almeno 12 mesi prima della randomizzazione.
3. Genotipi di mutazioni EGFR note per tessuto o ctDNA, pazienti con mutazioni comuni (L858R o Del19) e altre mutazioni rare (ad es. S768I, G719X) sono idonei.
4. Malattia misurabile o valutabile da RECIST v1.1.

5. Progressione della malattia (durante o dopo) o effetti collaterali inaccettabili da un precedente trattamento con almeno un TKI EGFR (periodo di washout = 7 giorni).

   Se la linea di trattamento più recente (1a o 2a linea) era un EGFR TKI di terza generazione (ad es. osimertinib):

   • Il paziente deve essere noto per essere positivo alla mutazione dell'EGFR, sulla biopsia tumorale fresca eseguita > 7 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo o mediante una recente analisi del ctDNA (test informativo del ctDNA, test locale).
   • Il genotipo T790M è consentito

   Se la linea di trattamento più recente (1a o 2a linea) era un TKI EGFR di prima o seconda generazione (ad es. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - Il paziente deve essere noto per essere EGFR T790M wild type tissutale (test locale) sulla linea più recente di EGFR TKI o se nessuna nuova biopsia tissutale, nessuna evidenza di T790M sul ctDNA ma identificato genotipi L858R, del19, S768I o G719X (ctDNA informativo prova, prova locale)

6. Trattamento con una terapia TKI EGFR per almeno 30 giorni

7. Adeguata funzionalità ematologica:

   • Emoglobina maggiore o uguale a 90 g/L
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 × 109/L
   • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100 × 109/L

8. Funzionalità renale adeguata:

   • Clearance della creatinina maggiore o uguale a 45 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)

9. Funzionalità epatica adeguata:

   • ALT e AST inferiori o uguali a 2,5 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere inferiori o uguali a 5 × ULN
   • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5x ULN.
10. Disponibilità a fornire qualsiasi campione tumorale in eccesso ottenuto al momento della resistenza acquisita a precedenti EGFR TKI
11. Gli uomini e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata
12. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
13. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane
14. Le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto l'ultimo ciclo mestruale negli ultimi 2 anni, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione.
15. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia citotossica sistemica per NSCLC in stadio avanzato I pazienti che avevano ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante sono idonei se l'ultima dose di trattamento era almeno 12 mesi prima della randomizzazione.
2. Terapia precedente con bevacizumab o altro agente anti-angiogenico
3. Precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario
4. Più di due linee di terapia TKI EGFR
5. Carcinoma polmonare a piccole cellule noto (SCLC) o carcinoma neuroendocrino di alto grado (se la biopsia della progressione è stata eseguita localmente).
6. Sottotipo istologico a cellule squamose
7. Genotipo EGFR T790M positivo noto per tessuto sulla più recente progressione di EGFR TKI o ctDNA e non hanno ricevuto un TKI EGFR approvato mirato a T790M (ad esempio un TKI EGFR di terza generazione come osimertinib).

8. Metastasi del sistema nervoso centrale attive o non trattate come determinato dalla risonanza magnetica cerebrale

   - I pazienti con metastasi del SNC devono essere non progressivi secondo RECIST v1.1 e sintomaticamente stabili senza necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC; anticonvulsivanti a dose stabile consentiti

9. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla randomizzazione.
10. Presenza o storia di una malattia maligna che è stata diagnosticata e/o che ha richiesto una terapia negli ultimi 3 anni. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori cutanei basocellulari e a cellule squamose completamente resecati e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.
11. Chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici (visibile all'imaging)
12. QTc di grado ≥3 secondo CTCAE v5.0
13. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. Sono ammessi pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I controllato con insulina stabile o ipotiroidismo residuo autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede trattamento sistemico
14. HIV attivo o non controllato, tubercolosi, infezione da epatite B o C
15. Vaccinazione viva attenuata entro 4 settimane prima della randomizzazione.
16. - Soggetto che riceve qualsiasi farmaco biologico mirato al sistema immunitario (ad esempio, bloccanti del TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab) entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento.
17. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

18. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg)

    - La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.

19. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
20. Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
21. Storia di emottisi (maggiore o uguale a 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima della randomizzazione
22. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
23. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima della randomizzazione) di aspirina (>325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e clostazolo

24. Uso corrente di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico che non è stato stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione

    • L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
    • È consentita la profilassi anticoagulante per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente determini un INR
    • È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).

25. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima della prima dose di bevacizumab

    • Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa 28 giorni prima della prima dose di bevacizumab.
    • Procedura chirurgica minore entro 7 giorni o posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare 2 giorni prima della prima dose di bevacizumab.
26. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
27. Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
28. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
29. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata

30. Proteinuria, come dimostrato dal dipstick delle urine o >1,0 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore

    - Tutti i pazienti con proteine ​​​​superiori o uguali a 2+ sull'analisi delle urine con dipstick al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare un contenuto di proteine ​​inferiore o uguale a 1 g in 24 ore.

31. Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE v5.0 al momento dell'inizio del trattamento di prova, ad eccezione dell'alopecia
32. Storia di ipersensibilità ai principi attivi noti (atezolizumab, bevacizumab e farmaci chemioterapici) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
33. Storia di ipersensibilità ai prodotti cellulari dell'ovaio di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti.
34. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
35. Donne in gravidanza o nel periodo dell'allattamento.
36. Uomini e donne sessualmente attivi in ​​età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento sperimentale
37. Storia di diverticolite attiva