ABC-lunge: Atezolizumab, Bevacizumab og kjemoterapi ved EGFR-mutant ikke-småcellet lungekarsinom (ABC-lung)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter (mann/kvinnelig) må være ≥18 år.
2. Kjemoterapi naiv, ikke-plateepitel NSCLC, stadium IIIB/C (ikke mottagelig for radikal terapi) eller IV. Pasienter som har mottatt tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi er kvalifisert dersom datoen for siste behandlingsdose var minst 12 måneder før randomisering.
3. Kjente EGFR-mutasjonsgenotyper av vev eller ctDNA, pasienter med vanlige mutasjoner (L858R eller Del19) og andre sjeldne mutasjoner (f. S768I, G719X) er kvalifisert.
4. Målbar eller evaluerbar sykdom av RECIST v1.1.

5. Sykdomsprogresjon (under eller etter) eller uakseptable bivirkninger fra tidligere behandling med minst én EGFR TKI (utvaskingsperiode = 7 dager).

   Hvis siste behandlingslinje (1. eller 2. linje) var en tredjegenerasjons EGFR TKI (f.eks. osmertinib):

   • Pasienten må være kjent for å være EGFR-mutasjonspositiv, enten ved fersk tumorbiopsi tatt >7 dager før protokollbehandlingsstart eller ved nylig ctDNA-analyse (informativ ctDNA-test, lokal test).
   • T790M genotype er tillatt

   Hvis siste behandlingslinje (1. eller 2. linje) var en første- eller andregenerasjons EGFR TKI (f.eks. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - Pasienten må være kjent for å være vev EGFR T790M villtype (lokal test) på siste linje av EGFR TKI eller hvis ingen vevsre-biopsi, ingen tegn på T790M på ctDNA men identifisert L858R, del19, S768I eller G719X genotyper (informativ ctDNA test, lokal test)

6. Behandling med en EGFR TKI-behandling i minst 30 dager

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon:

   • Hemoglobin større eller lik 90 g/l
   • Absolutt antall nøytrofiler (ANC) større eller lik 1,5 × 109/L
   • Blodplateantall større eller lik 100 × 109/L

8. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

   • Kreatininclearance større eller lik 45 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen)

9. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   • ALT og AST mindre eller lik 2,5× ULN. Hvis pasienten har levermetastaser, må ALAT og ASAT være mindre eller lik 5× ULN
   • Totalt bilirubin mindre eller lik 1,5x ULN.
10. Vilje til å gi overskudd av tumorprøve oppnådd på tidspunktet for ervervet resistens mot tidligere EGFR TKI
11. Menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
13. Forventet levealder større eller lik 12 uker
14. Kvinner i fertil alder, inkludert kvinner som har hatt sin siste menstruasjon de siste 2 årene, må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før randomisering.
15. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under forsøkets varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk cytotoksisk kjemoterapi for NSCLC i avansert stadium Pasienter som har fått tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi er kvalifisert dersom siste dose av behandlingen var minst 12 måneder før randomisering.
2. Tidligere behandling med bevacizumab eller andre anti-angiogene midler
3. Tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere
4. Mer enn to linjer med EGFR TKI-terapi
5. Kjent småcellet lungekarsinom (SCLC) eller høygradig nevroendokrint karsinom (hvis progresjonsbiopsi er utført lokalt).
6. Squamous cell histologisk subtype
7. Kjent EGFR T790M positiv genotype etter vev på siste EGFR TKI-progresjon eller ctDNA og har ikke mottatt en godkjent EGFR TKI rettet mot T790M (f.eks. en tredjegenerasjons EGFR TKI som osimertinib).

8. Aktive eller ubehandlede CNS-metastaser som bestemt ved hjerne-MR

   - Pasienter med CNS-metastaser må være ikke-progressive etter RECIST v1.1 og symptomatisk stabile uten pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom; krampestillende midler i en stabil dose tillatt

9. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter randomisering.
10. Tilstedeværelse eller historie av en ondartet sykdom som har blitt diagnostisert og/eller krevd behandling i løpet av de siste 3 årene. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer følgende: fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
11. Tydelig svulstinfiltrasjon i de store thoraxkarene (sett på avbildning)
12. QTc av grad ≥3 i henhold til CTCAE v5.0
13. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene. Pasienter med vitiligo, kontrollert type I diabetes mellitus på stabilt insulin eller gjenværende autoimmunrelatert hypotyreose som kun krever hormonerstatning eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling er tillatt
14. Aktiv eller ukontrollert HIV, tuberkulose, hepatitt B eller C infeksjon
15. Levende svekket vaksinasjon innen 4 uker før randomisering.
16. Person som mottar biologiske legemidler rettet mot immunsystemet (for eksempel TNF-blokkere, anakinra, rituximab, abatacept eller tocilizumab) innen 6 uker før behandlingsstart.
17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt

18. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)

    - Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.

19. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
20. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
21. Anamnese med hemoptyse (større eller lik 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før randomisering
22. Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
23. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før randomisering) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og clostazol

24. Nåværende bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål som ikke har vært stabil i >2 uker før randomisering

    • Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker før randomisering.
    • Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt, forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR
    • Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.

25. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før den første dosen av bevacizumab

    • Større operasjon eller betydelig traumatisk skade 28 dager før første dose bevacizumab.
    • Mindre kirurgisk inngrep innen 7 dager, eller plassering av en vaskulær tilgangsanordning 2 dager før første dose bevacizumab.
26. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før randomisering
27. Kliniske tegn på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
28. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
29. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd

30. Proteinuri, som demonstrert med urinpeilepinne eller >1,0 g protein i en 24-timers urinsamling

    - Alle pasienter med større eller lik 2+ protein på peilepinneurinanalyse ved baseline må gjennomgå en 24 timers urinsamling og må demonstrere mindre eller lik 1 g protein i løpet av 24 timer.

31. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE v5.0 grad 1 på tidspunktet for oppstart av prøvebehandling, med unntak av alopecia
32. Anamnese med overfølsomhet overfor de kjente aktive stoffene (atezolizumab, bevacizumab og kjemoterapimedisiner) eller overfor noen av hjelpestoffene.
33. Anamnese med overfølsomhet overfor kinesisk hamsterovarie (CHO) celleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserte antistoffer.
34. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
35. Kvinner som er gravide eller i ammingsperioden.
36. Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under forsøket og inntil 6 måneder etter avsluttet prøvebehandling
37. Historie om aktiv divertikulitt