ABC-lunge: Atezolizumab, Bevacizumab og kemoterapi ved EGFR-mutant ikke-småcellet lungekarcinom (ABC-lung)

Inklusionskriterier:

1. Patienter (mand/kvinde) skal være ≥18 år.
2. Kemoterapi-naiv, ikke-pladeepitel-NSCLC, stadium IIIB/C (ikke modtagelig for radikal terapi) eller IV. Patienter, der tidligere har modtaget adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi, er berettigede, hvis datoen for sidste dosis behandling var mindst 12 måneder før randomisering.
3. Kendte EGFR-mutationsgenotyper af væv eller ctDNA, patienter med almindelige mutationer (L858R eller Del19) og andre sjældne mutationer (f. S768I, G719X) er kvalificerede.
4. Målbar eller evaluerbar sygdom ved RECIST v1.1.

5. Sygdomsprogression (under eller efter) eller uacceptable bivirkninger fra tidligere behandling med mindst én EGFR TKI (udvaskningsperiode = 7 dage).

   Hvis den seneste behandlingslinje (1. eller 2. linje) var en tredjegenerations EGFR TKI (f.eks. osmertinib):

   • Patienten skal være kendt for at være EGFR-mutationspositiv, enten ved frisk tumorbiopsi taget >7 dage før protokolbehandlingsstart eller ved nylig ctDNA-analyse (informativ ctDNA-test, lokal test).
   • T790M genotype er tilladt

   Hvis den seneste behandlingslinje (1. eller 2. linje) var en første- eller andengenerations EGFR TKI (f.eks. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - Patienten skal være kendt for at være væv EGFR T790M vildtype (lokal test) på den seneste linje af EGFR TKI eller hvis ingen vævsre-biopsi, ingen tegn på T790M på ctDNA, men identificeret L858R, del19, S768I eller G719X genotyper (informativ ctDNA test, lokal test)

6. Behandling med en EGFR TKI-behandling i mindst 30 dage

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion:

   • Hæmoglobin større eller lig med 90 g/l
   • Absolut neutrofilantal (ANC) større eller lig med 1,5 × 109/L
   • Blodpladetal større eller lig med 100 × 109/L

8. Tilstrækkelig nyrefunktion:

   • Kreatininclearance større eller lig med 45 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen)

9. Tilstrækkelig leverfunktion:

   • ALT og AST mindre eller lig med 2,5× ULN. Hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT være mindre eller lig med 5× ULN
   • Total bilirubin mindre eller lig med 1,5x ULN.
10. Vilje til at levere enhver overskydende tumorprøve opnået på tidspunktet for erhvervet resistens mod tidligere EGFR TKI
11. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
13. Forventet levetid større eller lig med 12 uger
14. Kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der har haft deres sidste menstruation inden for de sidste 2 år, skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før randomisering.
15. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under forsøgets varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk cytotoksisk kemoterapi til NSCLC i fremskreden stadium Patienter, der havde modtaget tidligere adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi, er kvalificerede, hvis den sidste dosis af behandlingen var mindst 12 måneder før randomisering.
2. Tidligere behandling med bevacizumab eller andre anti-angiogene midler
3. Forudgående immun checkpoint-hæmmerbehandling
4. Mere end to linjer med EGFR TKI-terapi
5. Kendt småcellet lungekarcinom (SCLC) eller højgradigt neuroendokrint karcinom (hvis progressionsbiopsi er blevet udført lokalt).
6. Planocellulær histologisk undertype
7. Kendt EGFR T790M positiv genotype af væv på seneste EGFR TKI progression eller ctDNA og har ikke modtaget en godkendt EGFR TKI målrettet mod T790M (f.eks. en tredjegenerations EGFR TKI såsom osmertinib).

8. Aktive eller ubehandlede CNS-metastaser som bestemt ved hjerne-MR

   - Patienter med CNS-metastaser skal være ikke-progressive ifølge RECIST v1.1 og symptomatisk stabile uden løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom; antikonvulsiva i en stabil dosis tilladt

9. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter randomisering.
10. Tilstedeværelse eller historie af en malign sygdom, der er blevet diagnosticeret og/eller krævet behandling inden for de seneste 3 år. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudcancer og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.
11. Klar tumorinfiltration i de store thoraxkar (set på billeddannelse)
12. QTc af grad ≥3 i henhold til CTCAE v5.0
13. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år. Patienter med vitiligo, kontrolleret type I diabetes mellitus på stabil insulin eller resterende autoimmunrelateret hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, er tilladt
14. Aktiv eller ukontrolleret HIV, tuberkulose, hepatitis B eller C infektion
15. Levende svækket vaccination inden for 4 uger før randomisering.
16. Person, der modtager biologiske lægemidler rettet mod immunsystemet (f.eks. TNF-blokkere, anakinra, rituximab, abatacept eller tocilizumab) inden for 6 uger før behandlingsstart.
17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografiskanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt

18. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)

    - Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.

19. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
20. Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
21. Anamnese med hæmoptyse (større eller lig med 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før randomisering
22. Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
23. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før randomisering) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og clostazol

24. Nuværende brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, som ikke har været stabil i >2 uger før randomisering

    • Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger før randomisering.
    • Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR
    • Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.

25. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før den første dosis af bevacizumab

    • Større operation eller betydelig traumatisk skade 28 dage før den første dosis af bevacizumab.
    • Mindre kirurgisk indgreb inden for 7 dage eller placering af en vaskulær adgangsanordning 2 dage før den første dosis af bevacizumab.
26. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før randomisering
27. Kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
28. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
29. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud

30. Proteinuri, som påvist med urinpind eller >1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling

    - Alle patienter med mere eller lig med 2+ protein på målepindsurinanalyse ved baseline skal gennemgå en 24 timers urinopsamling og skal demonstrere mindre eller lig med 1 g protein i løbet af 24 timer.

31. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE v5.0 grad 1 på tidspunktet for start af forsøgsbehandling med undtagelse af alopeci
32. Anamnese med overfølsomhed over for de kendte aktive stoffer (atezolizumab, bevacizumab og kemoterapipræparater) eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
33. Anamnese med overfølsomhed over for kinesisk hamsterovarie (CHO) celleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer.
34. Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
35. Kvinder, der er gravide eller i amningsperioden.
36. Seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode under forsøget og op til 6 måneder efter ophør af forsøgsbehandling
37. Historie om aktiv divertikulitis