Initiation de la kétamine chez les patients suicidaires aigus au service des urgences

Il existe un corollaire fort entre le stress et le développement de comportements dépressifs et suicidaires. Les médiateurs neurobiologiques du stress sont principalement contrôlés par les systèmes d'éminence médiane du noradrénergique et du facteur de libération de la corticotropine (CRF). De plus, le stress directement et indirectement, via l'axe hypothalamo-hypophysaire, active le Locus Coeruleus (LC), qui est le principal producteur de NE dans le système nerveux central (SNC). Directement, les neurones glutaminergiques envoient des signaux excitateurs au LC via une interaction avec les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Les antagonistes NMDA, tels que la kétamine, peuvent atténuer le système glutaminergique, qui a été impliqué dans les états de dépression et de mauvaise humeur.

Le point commun neurobiologique entre les troubles psychiatriques multiples et la dépression, le suicide et les tentatives de suicide est une diminution de l'activité sérotoninergique. Il a été démontré que les patients décédés par suicide présentent une diminution du transporteur de la sérotonine dans le cortex préfrontal ventromédian et le cingulaire antérieur, qui sont des zones qui contrôlent la prise de décision ou l'action volontaire. Le cortex préfrontal est important pour le contrôle du comportement inhibiteur. Une modalité de traitement potentielle de la kétamine est qu'elle produit l'activation de cette région.35 Il a été démontré que le cortex cingulaire antérieur est associé à une agression impulsive par rapport au contrôle. Des études cliniques ont montré qu'un faible taux de CSF 5-HIAA, métabolite du système sérotoninergique, a été impliqué et positivement corrélé aux scores d'agressivité et à l'impulsivité. Ceci est intéressant car on pense que les suicides dans l'armée ont une composante d'impulsivité, déclenchée par un ou plusieurs facteurs de stress majeurs de la vie.

Une autre région associée au suicide est le cortex sous-limbique. Une étude récente, basée sur des techniques de neuroimagerie, a démontré que le métabolisme du glucose dans cette région était associé au SI au départ, et des diminutions du SI ont été observées après la perfusion de kétamine. Il s'agit de la même région ciblée par la stimulation cérébrale profonde, pour le traitement de la dépression. De plus, le cortex infralimbique a été impliqué dans la flexibilité comportementale. Impliquer que les propriétés anti-suicidaires de la kétamine peuvent provenir de sa capacité à favoriser la flexibilité cognitive. Très probablement en raison de sa capacité à augmenter le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui est un contributeur majeur à la plasticité neuronale. Le BDNF joue également un rôle clé dans la potentialisation synaptique et à long terme, ce qui peut contrecarrer la diminution des niveaux chez les patients souffrant de troubles de l'humeur (MDD). De plus, il a été démontré que la perfusion de kétamine modifie l'activité des ondes lentes du sommeil. Ce biomarqueur est fonctionnellement lié à un renforcement synaptique accru et à une synchronisation corticale. Ces facteurs, combinés, peuvent être impliqués non seulement dans les effets antidépresseurs de la kétamine et dans la neutralisation de la diminution de la plasticité synaptique observée dans les troubles de l'humeur, mais également dans sa capacité à avoir des effets d'une semaine.

Cette information nous amène à émettre l'hypothèse que le traitement des patients suicidaires aigus avec la kétamine : 1) diminuerait les idées suicidaires à un degré cliniquement significatif, et 2) l'effet de la kétamine sera observé aussi longtemps qu'une semaine après l'administration.

À notre connaissance, cette étude ne fait double emploi avec aucun travail en cours. Au lieu de cela, cela renforcerait le pouvoir des études passées et des travaux en cours. Il existe quatre essais cliniques portant sur l'effet de la kétamine sur le SI. L'un a un statut inconnu. Il y en a deux qui étudient la kétamine en relation avec la norme de soins psychiatriques, alors que cette étude étudie ses effets par rapport à un placebo salin. Enfin, le dernier essai clinique étudie la neurobiologie du suicide. Leur composant de phase 2, qui utilise un protocole similaire, utilise la kétamine comme outil pour identifier les biomarqueurs potentiels du suicide. De plus, cette étude diffère de l'essai clinique de Janssen Research & Development par la voie d'administration et la conception de l'étude. Leur étude se concentre sur l'utilisation de la kétamine par voie intranasale. Leurs critères de jugement principaux sont l'innocuité et l'efficacité à long terme, et la conception de leur étude est un essai multicentrique ouvert.

Cette recherche ne fait double emploi avec aucun travail antérieur. À ce jour, il n'y a qu'une seule étude, en provenance d'Iran, qui évalue l'efficacité de la kétamine chez les patients à haut risque, ou ceux qui se présentent comme extrêmement suicidaires à l'urgence. Il s'agissait d'un essai en simple aveugle qui utilisait 0,2 mg/kg infusé pendant une minute. L'étude a indiqué une diminution significative de leurs résultats de mesure. Cependant, ils ont conclu que la kétamine n'était pas un bon choix pour le traitement car elle ne respectait pas leurs valeurs seuils. Leurs résultats pourraient avoir été influencés par la perfusion rapide sur une minute, ce qui diffère de notre étude ainsi que de la grande majorité de la littérature. Nous pensons que la perfusion plus lente de 40 minutes est nécessaire pour des résultats optimaux, car la dose plus élevée a produit des résultats plus significatifs sur le plan clinique dans des études antérieures, et la perfusion plus lente a produit moins d'effets secondaires négatifs. Ils ont choisi la dose minimale montrée pour diminuer le SI41 de 200 ng/ml (0,2 mg/kg), ce qui provoque un nystagmus latéral.35 Ce protocole utilise une dose plus élevée, 0,5 mg/kg, qui est la DE50 pour la narcose. Notre étude est médicalement pertinente car les effets du dosage sur le SI n'ont pas été étudiés. La comparaison de nos études peut répondre à des questions concernant la dose optimale et le débit de perfusion.

Le BSSI mesurera la sévérité du SI. Il est basé sur la version évaluée par l'intervieweur de l'échelle originale des idées suicidaires (SSI), qui est l'un des rares outils d'évaluation du suicide documentés avec une validité prédictive pour l'achèvement du suicide. La fiabilité interne, la validité test et retest, ainsi que l'invariance dans le temps ont été démontrées pour le BSS. De plus, les cinq premiers items du BSSI sont un dépistage clinique courant de la présence de pensées suicidaires. Pour ces raisons, le BSSI a été choisi comme notre principale mesure de résultats. Deux études ont indiqué que le seuil entre le risque élevé et faible est un BSS ≥ 2. Une enquête récente a déterminé que le BSSI ≥ 6 est prédictif de futures tentatives de suicide. Ces deux valeurs serviront dans notre analyse.

L'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) est une mesure largement connue de la gravité de la dépression administrée par un clinicien en 10 éléments. Depuis son développement à la fin des années 1970, il est devenu plus populaire que l'étalon-or, l'échelle d'évaluation de Hamilton pour la dépression (HAM-D). Il est considéré comme plus sensible au changement, tout aussi efficace et plus simple à utiliser cliniquement. Cependant, la fiabilité dépend d'un bon accord interjuges. Les difficultés rencontrées dans les essais cliniques pour montrer la détection de signaux pour des médicaments efficaces connus ont impliqué la mesure administrée par un clinicien comme une source possible d'erreur. Pour éviter une faible fiabilité interévaluateur, un biais d'évaluateur et une qualité d'entretien variable, cet essai utilisera la version auto-administrée du MADRS-S. Celui-ci comporte 9 éléments et un score total allant de 0 à 27,50. Le score de MADRS-S s'est avéré similaire à celui du score des médecins.

La douleur émotionnelle du patient suicidaire nécessite des soins empathiques qui ne sont pas toujours possibles avec les contraintes de temps, le volume et la nature pragmatique de l'environnement de l'urgence. Une intervention pharmacologique avec des effets rapides pour diminuer l'IS jouerait un rôle essentiel dans l'amélioration de la norme de soins pour cette population vulnérable.