Påbegyndelse af ketamin hos akut suicidale patienter i akutmodtagelsen

Der er en stærk sammenhæng mellem stress og udvikling af depression og selvmordsadfærd. De neurobiologiske mediatorer af stress styres primært af de noradrenerge og corticotropin-releasing factor (CRF) median eminenssystemer. Ydermere aktiverer stress direkte og indirekte, gennem hypothalamus hypofyseaksen, Locus Coeruleus (LC), som er den primære producent af NE i centralnervesystemet (CNS). Direkte sender glutaminerge neuroner excitatoriske signaler til LC via interaktion med N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) receptorer. NMDA-antagonister, såsom ketamin, kan dæmpe det glutaminerge system, som er blevet impliceret under tilstande af depression og lavt humør.

Det neurobiologiske fællestræk mellem flere psykiatriske lidelser og depression, selvmord og selvmordsforsøg er et fald i serotonerg aktivitet. Det har vist sig, at patienter, der døde af selvmord, har nedsat serotonintransporter i den ventromediale præfrontale cortex og anterior cingulate, som er områder, der kontrollerer beslutningstagning eller bevidst handling. Den præfrontale cortex er vigtig for hæmmende adfærdskontrol. En potentiel behandlingsmodalitet af ketamin er, at den producerer aktivering af denne region.35 Den forreste cingulate cortex har vist sig at være forbundet med impulsiv aggression sammenlignet med kontrol. Kliniske undersøgelser har vist, at lav CSF 5-HIAA, metabolit i serotoninsystemet, er blevet impliceret og positivt korreleret til aggressionsscore og impulsivitet. Dette er interessant, fordi selvmord i militæret menes at have en impulsivitetskomponent, udløst af en eller flere store livsstressfaktorer.

En anden region forbundet med selvmord er den infralimbiske cortex. En nylig undersøgelse, baseret på neuroimaging-teknikker, viste, at glukosemetabolisme i denne region var forbundet med SI ved baseline, og fald i SI blev observeret efter ketamininfusion. Dette er det samme regionsmål ved dyb hjernestimulering til depressionsbehandling. Derudover er den infralimbiske cortex blevet impliceret i adfærdsfleksibilitet. Antyder, at ketamins anti-selvmordsegenskaber kan stamme fra dets evne til at fremme kognitiv fleksibilitet. Mest sandsynligt på grund af dens evne til at øge hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), som er en væsentlig bidragyder til neuronal plasticitet. BDNF spiller også nøgleroller i synaptisk og langsigtet potensering, hvilket kan modvirke de faldende niveauer hos patienter med humørsygdomme (MDD). Ydermere har ketamininfusion vist sig at ændre søvnens langsom bølgeaktivitet. Denne biomarkør er funktionelt relateret til øget synaptisk styrkelse og kortikal synkronisering. Disse faktorer, kombineret, kan være impliceret i ikke kun ketamins antidepressive virkninger og modvirkning af nedsat synaptisk plasticitet set humørforstyrrelser, men også dets evne til at have ugelange virkninger.

Denne information får os til at antage, at behandling af akut suicidale patienter med ketamin ville: 1) reducere selvmordstanker til en klinisk signifikant grad, og 2) effekten af ​​ketamin vil ses så længe som en uge efter administration.

Så vidt vi ved, overlapper denne undersøgelse ikke noget igangværende arbejde. I stedet ville det styrke magten til tidligere studier og nuværende arbejde. Der er fire kliniske forsøg, der undersøger ketamins effekt på SI. Den ene har en ukendt status. Der er to, der undersøger ketamin i forhold til psykiatrisk standardbehandling, hvorimod denne undersøgelse undersøger dets virkninger mod en placebo med saltvand. Endelig undersøger det sidste kliniske forsøg selvmordets neurobiologi. Deres fase 2-komponent, som bruger en lignende protokol, bruger ketamin som et værktøj til at identificere potentielle biomarkører for selvmord. Desuden adskiller denne undersøgelse sig fra Janssen Research & Developments kliniske forsøg i administrationsvej og studiedesign. Deres undersøgelse fokuserer på at bruge ketamin gennem intranasal administration. Deres primære resultater er den langsigtede sikkerhed og effektivitet, og designet af deres undersøgelse er et åbent multicenterforsøg.

Denne undersøgelse dublerer ikke noget tidligere arbejde. Til dato er der kun én undersøgelse fra Iran, der evaluerer effektiviteten af ​​ketamin hos højrisikopatienter, eller dem, der viser sig som akut suicidal for ED. Dette var et enkelt blindet forsøg, der brugte 0,2 mg/kg infunderet over et minut. Undersøgelsen viste signifikant fald i deres måleresultater. Men de konkluderede, at ketamin ikke er et godt valg til behandling, fordi det ikke opfyldte deres afskæringsværdier. Deres resultater kan have været påvirket af den hurtige infusion over et minut, som adskiller sig fra vores undersøgelse såvel som langt størstedelen af ​​litteraturen. Vi mener, at den langsommere 40-minutters infusion er nødvendig for optimale resultater, da den større dosis har givet mere klinisk meningsfulde resultater i tidligere undersøgelser, og den langsommere infusion gav færre negative bivirkninger. De valgte den minimale dosis, der viste sig at reducere SI41 200 ng/ml (0,2 mg/kg), hvilket fremkalder lateral nystagmus.35 Denne protokol anvender en højere dosis, 0,5 mg/kg, som er ED50 for narkose. Vores undersøgelse er medicinsk relevant, fordi dosiseffekter på SI ikke er blevet undersøgt. Sammenligning af vores undersøgelser kan adressere spørgsmål vedrørende den optimale dosis og infusionshastighed.

BSSI vil måle sværhedsgraden af ​​SI. Den er baseret på den interviewerbedømte version af den originale Scale for Suicidal Ideation (SSI), som er et af de få dokumenter til selvmordsvurderingsværktøjer med prædiktiv validitet for selvmordsfuldførelse. Den interne reliabilitet, test- og gentestvaliditet samt invarians over tid er blevet påvist for BSS. Desuden er de første fem punkter i BSSI en almindelig klinisk screening for tilstedeværelsen af ​​selvmordstanker. Af disse grunde blev BSSI valgt som vores primære resultatmål. To undersøgelser har indikeret, at grænsen mellem høj og lav risiko er en BSS ≥ 2. En nylig undersøgelse har fastslået, at BSSI ≥ 6 er prædiktiv for fremtidige selvmordsforsøg. Disse to værdier vil tjene i vores analyse.

Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) er en velkendt 10-punkts kliniker, der administreres mål for depressions sværhedsgrad. Siden dens udvikling i slutningen af ​​1970'erne, er den blevet mere populær end guldstandarden, Hamiltons vurderingsskala for depression (HAM-D). Det anses for at være mere følsomt over for forandringer, lige så effektivt og lettere at bruge klinisk. Pålideligheden afhænger dog af en god mellemhandleraftale. Vanskeligheder i kliniske forsøg med at vise signaldetektion for kendte effektive lægemidler har impliceret kliniker administreret måling som en mulig fejlkilde. For at undgå dårlig interterrater-pålidelighed, rater-bias og variabel interviewkvalitet, vil dette forsøg bruge den selvadministrerede version af MADRS-S. Dette har 9 elementer og en samlet score fra 0 til 27,50. Scoringen af ​​MADRS-S har vist sig at svare til den for lægescoring.

Den følelsesmæssige smerte hos den suicidale patient kræver empatisk pleje, som måske ikke altid er mulig med tidspres, volumen og pragmatisk karakter af ED-miljøet. En farmakologisk intervention med hurtige virkninger for at reducere SI ville spille en afgørende rolle i at forbedre standarden for pleje for denne sårbare befolkning.