Начало приема кетамина у пациентов с острым суицидальным состоянием в отделении неотложной помощи

Существует сильное следствие между стрессом и развитием депрессии и суицидального поведения. Нейробиологические медиаторы стресса в первую очередь контролируются норадренергической и кортикотропин-рилизинг-факторной (CRF) системами срединного возвышения. Кроме того, стресс прямо или косвенно, через гипоталамо-гипофизарную ось, активирует голубое пятно (LC), которое является основным производителем НЭ в центральной нервной системе (ЦНС). Непосредственно глутаминергические нейроны посылают возбуждающие сигналы в LC через взаимодействие с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA). Антагонисты NMDA, такие как кетамин, могут подавлять глутаминергическую систему, которая задействована во время состояний депрессии и плохого настроения.

Нейробиологической общностью между множественными психическими расстройствами и депрессией, суицидом и суицидальной попыткой является снижение серотонинергической активности. Было показано, что у пациентов, умерших от самоубийства, снижен транспорт серотонина в вентромедиальной префронтальной коре и передней части поясной извилины, которые являются областями, контролирующими принятие решений или волевые действия. Префронтальная кора играет важную роль в тормозном поведенческом контроле. Потенциальный способ лечения кетамином заключается в том, что он вызывает активацию этой области.35 Было показано, что передняя поясная кора связана с импульсивной агрессией по сравнению с контролем. Клинические исследования показали, что низкий уровень 5-HIAA в спинномозговой жидкости, метаболита серотониновой системы, положительно коррелирует с показателями агрессии и импульсивности. Это интересно, потому что считается, что самоубийства в армии имеют импульсивный компонент, вызванный одним или несколькими основными жизненными стрессорами.

Другой областью, связанной с самоубийством, является инфралимбическая кора. Недавнее исследование, основанное на методах нейровизуализации, продемонстрировало, что метаболизм глюкозы в этой области был связан с исходным уровнем SI, а снижение SI наблюдалось после инфузии кетамина. Это та же область, на которую нацелена глубокая стимуляция мозга для лечения депрессии. Кроме того, инфралимбическая кора участвует в поведенческой гибкости. Подразумевается, что антисуицидальные свойства кетамина могут быть связаны с его способностью способствовать когнитивной гибкости. Скорее всего, из-за его способности увеличивать нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который вносит основной вклад в пластичность нейронов. BDNF также играет ключевую роль в синаптической и долгосрочной потенциации, что может противодействовать снижению уровня у пациентов с расстройствами настроения (БДР). Кроме того, было показано, что инфузия кетамина изменяет активность медленных волн сна. Этот биомаркер функционально связан с повышенным усилением синапсов и корковой синхронизацией. Эти факторы в совокупности могут быть причастны не только к антидепрессивным эффектам кетамина и противодействию сниженной синаптической пластичности, наблюдаемым при расстройствах настроения, но и к его способности оказывать непродолжительное воздействие на неделю.

Эта информация приводит нас к гипотезе о том, что лечение кетамином пациентов с острыми суицидальными наклонностями: 1) снизит суицидальные мысли до клинически значимой степени и 2) эффект кетамина будет наблюдаться в течение одной недели после введения.

Насколько нам известно, это исследование не дублирует какую-либо текущую работу. Наоборот, это укрепит влияние прошлых исследований и текущей работы. Проведено четыре клинических испытания, изучающих влияние кетамина на СИ. Один в неизвестном статусе. Есть два, которые исследуют кетамин в связи со стандартом психиатрической помощи, тогда как это исследование исследует его эффекты по сравнению с плацебо с физиологическим раствором. Наконец, последнее клиническое исследование исследует нейробиологию самоубийства. Их компонент фазы 2, который использует аналогичный протокол, использует кетамин в качестве инструмента для выявления потенциальных биомаркеров самоубийства. Кроме того, это исследование отличается от клинического исследования Janssen Research & Development способом введения и дизайном исследования. Их исследование сосредоточено на использовании кетамина через интраназальное введение. Их основными результатами являются долгосрочная безопасность и эффективность, а дизайн их исследования представляет собой открытое многоцентровое исследование.

Это исследование не дублирует предыдущие работы. На сегодняшний день существует только одно исследование из Ирана, в котором оценивается эффективность кетамина у пациентов с высоким риском или у тех, у кого в отделении неотложной помощи наблюдается острое суицидальное состояние. Это было единственное слепое исследование, в котором использовалось введение 0,2 мг/кг в течение одной минуты. Исследование показало значительное снижение результатов их измерений. Однако они пришли к выводу, что кетамин не является хорошим выбором для лечения, поскольку он не соответствует пороговым значениям. На их результаты могла повлиять быстрая инфузия в течение одной минуты, которая отличается от нашего исследования, а также от подавляющего большинства литературы. Мы считаем, что более медленная 40-минутная инфузия необходима для достижения оптимальных результатов, поскольку более высокая доза давала более клинически значимые результаты в предыдущих исследованиях, а более медленная инфузия вызывала меньше негативных побочных эффектов. Они выбрали минимальную дозу, снижающую SI41 200 нг/мл (0,2 мг/кг), которая провоцирует латеральный нистагм.35 В этом протоколе используется более высокая доза, 0,5 мг/кг, что соответствует ED50 для наркоза. Наше исследование имеет медицинское значение, поскольку влияние дозы на SI не изучалось. Сравнение наших исследований может решить вопросы, касающиеся оптимальной дозы и скорости инфузии.

BSSI будет измерять серьезность SI. Он основан на версии оригинальной Шкалы суицидальных мыслей (SSI), оцениваемой интервьюером, которая является одним из немногих инструментов оценки суицида с прогностической достоверностью для завершения самоубийства. Для BSS была продемонстрирована внутренняя надежность, достоверность тестов и повторных тестов, а также неизменность во времени. Кроме того, первые пять пунктов BSSI являются обычным клиническим скринингом на наличие суицидальных мыслей. По этим причинам BSSI был выбран в качестве нашей основной меры результатов. Два исследования показали, что порогом между высоким и низким риском является BSS ≥ 2. Недавнее исследование показало, что BSSI ≥ 6 является прогностическим фактором будущих попыток самоубийства. Эти два значения будут использоваться в нашем анализе.

Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) представляет собой широко известную шкалу оценки тяжести депрессии, состоящую из 10 пунктов. С тех пор как она была разработана в конце 1970-х годов, она стала более популярной, чем золотой стандарт, шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D). Он считается более чувствительным к изменениям, столь же эффективным и более простым в клиническом применении. Однако надежность зависит от хорошего согласия между участниками. Трудности в клинических испытаниях, чтобы продемонстрировать обнаружение сигнала для известных эффективных лекарств, предполагают, что измерения, проводимые врачом, являются возможным источником ошибки. Чтобы избежать плохой межэкспертной надежности, предвзятости оценщиков и различного качества интервью, в этом испытании будет использоваться версия MADRS-S для самостоятельного администрирования. Он состоит из 9 пунктов и имеет общий балл от 0 до 27,50. Оценка MADRS-S аналогична оценке врачей.

Эмоциональная боль суицидального пациента требует чуткой заботы, которая не всегда может быть возможна из-за нехватки времени, объема и прагматичной природы среды ЭД. Фармакологическое вмешательство с быстрым эффектом для снижения SI могло бы сыграть жизненно важную роль в улучшении стандарта лечения для этой уязвимой группы населения.