Ketamine initiëren bij acuut suïcidale patiënten op de afdeling spoedeisende hulp

Er is een sterke samenhang tussen stress en de ontwikkeling van depressie en suïcidaal gedrag. De neurobiologische mediatoren van stress worden voornamelijk gecontroleerd door de noradrenerge en corticotropine-releasing factor (CRF) mediane eminentiesystemen. Bovendien activeert stress direct en indirect, via de hypothalamus-hypofyse-as, de Locus Coeruleus (LC), de primaire producent van NE in het centrale zenuwstelsel (CZS). Rechtstreeks sturen glutaminerge neuronen prikkelende signalen naar de LC via interactie met N-Methyl-D-Aspartaat (NMDA)-receptoren. NMDA-antagonisten, zoals ketamine, kunnen het glutaminerge systeem dempen, dat betrokken is bij depressieve toestanden en neerslachtige stemmingen.

De neurobiologische overeenkomst tussen meerdere psychiatrische stoornissen en depressie, zelfmoord en poging tot zelfmoord is een afname van de serotonerge activiteit. Het is aangetoond dat patiënten die stierven door zelfmoord, een verminderde serotoninetransporter hebben in de ventromediale prefrontale cortex en anterieure cingulaat, gebieden die de besluitvorming of opzettelijke actie beheersen. De prefrontale cortex is belangrijk voor remmende gedragscontrole. Een mogelijke behandelingsmodaliteit van ketamine is dat het deze regio activeert.35 Er is aangetoond dat de cortex cingularis anterior geassocieerd is met impulsieve agressie in vergelijking met controle. Klinische studies hebben aangetoond dat lage CSF 5-HIAA, metaboliet in het serotoninesysteem, betrokken is bij en positief gecorreleerd is met agressiescores en impulsiviteit. Dit is interessant omdat men denkt dat zelfmoorden in het leger een impulsiviteitscomponent hebben, veroorzaakt door een of meer belangrijke stressoren in het leven.

Een andere regio die verband houdt met zelfmoord is de infralimbische cortex. Een recente studie, gebaseerd op neuroimaging-technieken, toonde aan dat het glucosemetabolisme in deze regio geassocieerd was met SI bij baseline, en afnames in SI werden waargenomen na ketamine-infusie. Dit is hetzelfde gebied dat wordt aangevallen door diepe hersenstimulatie, voor de behandeling van depressie. Bovendien is de infralimbische cortex betrokken bij gedragsflexibiliteit. Dit impliceert dat de anti-suïcidale eigenschappen van ketamine mogelijk voortkomen uit het vermogen om cognitieve flexibiliteit te bevorderen. Hoogstwaarschijnlijk vanwege het vermogen om de van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) te verhogen, die een belangrijke bijdrage levert aan neuronale plasticiteit. BDNF speelt ook een sleutelrol bij synaptische en langetermijnpotentiëring, wat de verlaagde niveaus bij patiënten met stemmingsstoornissen (MDD) kan tegengaan. Bovendien is aangetoond dat ketamine-infusie de slaap-slow-wave-activiteit verandert. Deze biomarker is functioneel gerelateerd aan verhoogde synaptische versterking en corticale synchronisatie. Deze factoren, gecombineerd, kunnen niet alleen betrokken zijn bij de antidepressieve effecten van ketamine en het tegengaan van verminderde synaptische plasticiteit gezien stemmingsstoornissen, maar ook bij het vermogen ervan om wekenlange effecten te hebben.

Deze informatie leidt ons tot de hypothese dat behandeling van acuut suïcidale patiënten met ketamine: 1) zelfmoordgedachten in klinisch significante mate zou verminderen, en 2) het effect van ketamine tot een week na toediening zal worden waargenomen.

Voor zover wij weten, dupliceert dit onderzoek geen lopend werk. In plaats daarvan zou het de kracht van eerdere studies en huidig ​​​​werk versterken. Er zijn vier klinische onderzoeken die het effect van ketamine op SI onderzoeken. Eén heeft een onbekende status. Er zijn er twee die ketamine onderzoeken in relatie tot psychiatrische standaardzorg, terwijl deze studie de effecten ervan tegen een placebo met zoutoplossing onderzoekt. Ten slotte onderzoekt de laatste klinische proef de neurobiologie van zelfmoord. Hun fase 2-component, die een vergelijkbaar protocol gebruikt, gebruikt ketamine als hulpmiddel om potentiële biomarkers voor zelfmoord te identificeren. Bovendien verschilt deze studie van de klinische studie van Janssen Research & Development wat betreft toedieningsweg en onderzoeksopzet. Hun studie richt zich op het gebruik van ketamine via intranasale toediening. Hun primaire uitkomsten zijn de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn, en het ontwerp van hun studie is een open-label multicenter-onderzoek.

Dit onderzoek dupliceert geen eerder werk. Tot op heden is er slechts één studie, uit Iran, die de effectiviteit van ketamine evalueert bij patiënten met een hoog risico, of degenen die zich presenteren als acuut suïcidaal op de SEH. Dit was een enkelvoudig geblindeerd onderzoek waarbij 0,2 mg/kg gedurende één minuut werd toegediend. De studie wees op een significante afname van hun meetresultaten. Ze concludeerden echter dat ketamine geen goede keuze is voor behandeling omdat het niet voldeed aan hun afkapwaarden. Hun resultaten kunnen zijn beïnvloed door de snelle infusie gedurende één minuut, wat verschilt van onze studie en de overgrote meerderheid van de literatuur. Wij zijn van mening dat de langzamere infusie van 40 minuten nodig is voor optimale resultaten, aangezien de grotere dosering meer klinisch betekenisvolle resultaten heeft opgeleverd in eerdere onderzoeken en de langzamere infusie minder negatieve bijwerkingen veroorzaakte. Ze kozen de minimale dosis waarvan werd aangetoond dat deze SI41 200 ng/ml (0,2 mg/kg) verminderde, wat laterale nystagmus veroorzaakt.35 Dit protocol gebruikt een hogere dosis, 0,5 mg/kg, wat de ED50 is voor narcose. Onze studie is medisch relevant omdat doseringseffecten op SI niet zijn onderzocht. Vergelijking van onze onderzoeken kan vragen beantwoorden over de optimale dosis en infusiesnelheid.

De BSSI meet de ernst van SI. Het is gebaseerd op de door de interviewer beoordeelde versie van de originele Scale for Suicidal Ideation (SSI), een van de weinige hulpmiddelen voor het beoordelen van zelfmoord op documenten met voorspellende validiteit voor het voltooien van zelfmoord. Voor de BSS is de interne betrouwbaarheid, test- en hertestvaliditeit en invariantie in de tijd aangetoond. Bovendien zijn de eerste vijf items van de BSSI een algemene klinische screening op de aanwezigheid van zelfmoordgedachten. Om deze redenen werd de BSSI gekozen als onze primaire uitkomstmaat. Twee onderzoeken hebben aangetoond dat de afkapwaarde tussen hoog en laag risico een BSS ≥ 2 is. Een recent onderzoek heeft vastgesteld dat een BSSI ≥ 6 voorspellend is voor toekomstige zelfmoordpogingen. Deze twee waarden zullen dienen in onze analyse.

De Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) is een algemeen bekende 10-punts door een arts toegediende maatstaf voor de ernst van depressie. Sinds de ontwikkeling eind jaren zeventig is het populairder geworden dan de gouden standaard, de Hamilton-beoordelingsschaal voor depressie (HAM-D). Het wordt beschouwd als gevoeliger voor verandering, net zo effectief en eenvoudiger om klinisch te gebruiken. De betrouwbaarheid hangt echter af van een goede interbeoordelaarsovereenkomst. Moeilijkheden in klinische onderzoeken om signaaldetectie voor bekende effectieve geneesmiddelen aan te tonen, hebben ertoe geleid dat door de arts toegediende metingen een mogelijke bron van fouten zijn. Om slechte interbeoordelaarsbetrouwbaarheid, beoordelaarsbias en variabele interviewkwaliteit te voorkomen, zal deze proef de zelfbeheerde versie van de MADRS-S gebruiken. Deze heeft 9 items en een totaalscore variërend van 0 tot 27,50. De score van MADRS-S is vergelijkbaar met die van een arts.

De emotionele pijn van de suïcidale patiënt vereist empathische zorg die misschien niet altijd mogelijk is gezien de tijdsdruk, het volume en de pragmatische aard van de SEH-omgeving. Een farmacologische interventie met snelle effecten om SI te verminderen, zou een cruciale rol spelen bij het verbeteren van de zorgstandaard voor deze kwetsbare bevolkingsgroep.