Einleitung von Ketamin bei akut suizidalen Patienten in der Notaufnahme

Es gibt eine starke Folge zwischen Stress und der Entwicklung von Depressionen und suizidalem Verhalten. Die neurobiologischen Mediatoren von Stress werden hauptsächlich durch das Median-Eminence-System des noradrenergen und des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) gesteuert. Darüber hinaus aktiviert Stress direkt und indirekt über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse den Locus Coeruleus (LC), der der Hauptproduzent von NE im Zentralnervensystem (ZNS) ist. Direkt senden glutaminerge Neuronen über die Interaktion mit N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren anregende Signale an den LC. NMDA-Antagonisten wie Ketamin können das glutaminerge System dämpfen, was bei Depressionen und niedergeschlagenen Stimmungen eine Rolle spielt.

Die neurobiologische Gemeinsamkeit zwischen mehreren psychiatrischen Störungen und Depressionen, Suizid und Suizidversuchen ist eine Abnahme der serotonergen Aktivität. Es wurde gezeigt, dass Patienten, die an Suizid gestorben sind, einen verringerten Serotonintransporter im ventromedialen präfrontalen Kortex und im vorderen Cingulat aufweisen, die Bereiche sind, die die Entscheidungsfindung oder willentliche Handlungen kontrollieren. Der präfrontale Kortex ist wichtig für die inhibitorische Verhaltenskontrolle. Eine mögliche Behandlungsmethode von Ketamin besteht darin, dass es eine Aktivierung dieser Region hervorruft.35 Es wurde gezeigt, dass der anteriore cinguläre Kortex im Vergleich zur Kontrolle mit impulsiver Aggression verbunden ist. Klinische Studien haben gezeigt, dass ein niedriger CSF 5-HIAA, Metabolit im Serotoninsystem, mit Aggressionswerten und Impulsivität in Verbindung gebracht und positiv korreliert wurde. Dies ist interessant, da angenommen wird, dass Selbstmorde im Militär eine impulsive Komponente haben, die durch einen oder mehrere wichtige Lebensstressoren ausgelöst wird.

Eine weitere mit Suizid assoziierte Region ist der infralimbische Kortex. Eine aktuelle Studie, basierend auf bildgebenden Verfahren, zeigte, dass der Glukosestoffwechsel in dieser Region zu Studienbeginn mit SI assoziiert war und nach Ketamin-Infusion eine Abnahme des SI beobachtet wurde. Dies ist die gleiche Region, die von der Tiefenhirnstimulation zur Behandlung von Depressionen angegriffen wird. Darüber hinaus wurde der infralimbische Kortex mit der Verhaltensflexibilität in Verbindung gebracht. Dies impliziert, dass die antisuizidalen Eigenschaften von Ketamin von seiner Fähigkeit herrühren, die kognitive Flexibilität zu fördern. Höchstwahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF) zu erhöhen, der einen wesentlichen Beitrag zur neuronalen Plastizität leistet. BDNF spielt auch eine Schlüsselrolle bei der synaptischen und langfristigen Potenzierung, die den verringerten Spiegeln bei Patienten mit Stimmungsstörungen (MDD) entgegenwirken kann. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Infusion von Ketamin die Aktivität der langsamen Wellen im Schlaf verändert. Dieser Biomarker steht in funktionellem Zusammenhang mit erhöhter synaptischer Stärkung und kortikaler Synchronisation. Diese Faktoren zusammen können nicht nur an den antidepressiven Wirkungen von Ketamin und der Gegenwirkung der verminderten synaptischen Plastizität bei Stimmungsstörungen beteiligt sein, sondern auch an seiner Fähigkeit, wochenlang anhaltende Wirkungen zu haben.

Diese Informationen führen uns zu der Hypothese, dass die Behandlung von akut suizidgefährdeten Patienten mit Ketamin: 1) die Suizidgedanken auf ein klinisch signifikantes Maß verringern würde und 2) die Wirkung von Ketamin noch eine Woche nach der Verabreichung zu sehen ist.

Nach unserem besten Wissen dupliziert diese Studie keine laufende Arbeit. Stattdessen würde es die Macht zu früheren Studien und aktuellen Arbeiten stärken. Es gibt vier klinische Studien, die die Wirkung von Ketamin auf SI untersuchen. Einer hat einen unbekannten Status. Es gibt zwei, die Ketamin in Bezug auf die psychiatrische Standardbehandlung untersuchen, während diese Studie seine Wirkungen im Vergleich zu einem salzhaltigen Placebo untersucht. Schließlich untersucht die letzte klinische Studie die Neurobiologie des Suizids. Ihre Phase-2-Komponente, die ein ähnliches Protokoll verwendet, verwendet Ketamin als Werkzeug, um potenzielle Biomarker für Selbstmord zu identifizieren. Darüber hinaus unterscheidet sich diese Studie von der klinischen Studie von Janssen Research & Development im Verabreichungsweg und im Studiendesign. Ihre Studie konzentriert sich auf die Verwendung von Ketamin durch intranasale Verabreichung. Ihre primären Ergebnisse sind die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit, und das Design ihrer Studie ist eine offene multizentrische Studie.

Diese Forschung dupliziert keine früheren Arbeiten. Bis heute gibt es nur eine Studie aus dem Iran, die die Wirksamkeit von Ketamin bei Hochrisikopatienten oder solchen, die sich für die ED als akut selbstmörderisch darstellen, bewertet. Dies war eine einfach verblindete Studie, bei der 0,2 mg/kg über eine Minute infundiert wurden. Die Studie zeigte eine signifikante Abnahme ihrer Messergebnisse. Sie kamen jedoch zu dem Schluss, dass Ketamin keine gute Wahl für die Behandlung ist, da es ihre Grenzwerte nicht erfüllt. Ihre Ergebnisse könnten durch die schnelle Infusion über eine Minute beeinflusst worden sein, was sowohl von unserer Studie als auch von der überwiegenden Mehrheit der Literatur abweicht. Wir glauben, dass die langsamere 40-minütige Infusion für optimale Ergebnisse notwendig ist, da die höhere Dosierung in früheren Studien zu klinisch aussagekräftigeren Ergebnissen geführt hat und die langsamere Infusion weniger negative Nebenwirkungen hatte. Sie wählten die minimale Dosis von 200 ng/ml (0,2 mg/kg), die nachweislich den SI41 verringert, was lateralen Nystagmus provoziert.35 Dieses Protokoll verwendet eine höhere Dosis, 0,5 mg/kg, was der ED50 für Narkose ist. Unsere Studie ist medizinisch relevant, da die Auswirkungen der Dosierung auf den SI nicht untersucht wurden. Ein Vergleich unserer Studien kann Fragen zur optimalen Dosis und Infusionsrate beantworten.

Der BSSI misst den Schweregrad von SI. Es basiert auf der vom Interviewer bewerteten Version der Originalskala für Suizidgedanken (SSI), die eines der wenigen dokumentierten Suizid-Assessment-Tools mit prädiktiver Gültigkeit für den Suizidabschluss ist. Für das BSS wurde die interne Reliabilität, Test- und Retestvalidität sowie zeitliche Invarianz nachgewiesen. Darüber hinaus sind die ersten fünf Items des BSSI ein übliches klinisches Screening auf das Vorhandensein von Suizidgedanken. Aus diesen Gründen wurde der BSSI als unser primäres Ergebnismaß gewählt. Zwei Studien haben gezeigt, dass die Grenze zwischen hohem und niedrigem Risiko ein BSS ≥ 2 ist. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung hat ergeben, dass ein BSSI ≥ 6 prädiktiv für zukünftige Suizidversuche ist. Diese beiden Werte dienen unserer Analyse.

Die Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) ist ein weithin bekanntes, 10 Punkte umfassendes Maß für den Schweregrad einer Depression. Seit seiner Entwicklung in den späten 1970er Jahren ist es populärer geworden als der Goldstandard, die Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HAM-D). Es gilt als empfindlicher gegenüber Veränderungen, genauso effektiv und einfacher in der klinischen Anwendung. Die Zuverlässigkeit hängt jedoch von einer guten Interterterübereinstimmung ab. Schwierigkeiten bei der Signaldetektion bekannter wirksamer Medikamente in klinischen Studien haben dazu geführt, dass die vom Arzt durchgeführte Messung eine mögliche Fehlerquelle darstellt. Um eine schlechte Interrater-Zuverlässigkeit, Rater-Bias und unterschiedliche Interviewqualität zu vermeiden, wird diese Studie die selbstverwaltete Version des MADRS-S verwenden. Dieser hat 9 Items und eine Gesamtpunktzahl von 0 bis 27,50. Die Bewertung von MADRS-S hat sich als ähnlich der der Ärztebewertung erwiesen.

Der emotionale Schmerz des Suizidpatienten erfordert eine einfühlsame Betreuung, die angesichts des Zeitdrucks, des Volumens und der pragmatischen Natur der Notaufnahmeumgebung möglicherweise nicht immer möglich ist. Eine pharmakologische Intervention mit rascher Wirkung zur Verringerung von SI würde eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung des Behandlungsstandards für diese gefährdete Bevölkerungsgruppe spielen.