Initiering av ketamin hos patienter med akut suicid på akutmottagningen

Det finns ett starkt samband mellan stress och utvecklingen av depression och självmordsbeteenden. De neurobiologiska mediatorerna av stress styrs i första hand av de noradrenerga och kortikotropinfrisättande faktorn (CRF) median eminenssystemen. Dessutom aktiverar stress direkt och indirekt, genom hypotalamushypofysaxeln, Locus Coeruleus (LC), som är den primära producenten av NE i det centrala nervsystemet (CNS). Direkt skickar glutaminerga neuroner excitatoriska signaler till LC via interaktion med N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptorer. NMDA-antagonister, såsom ketamin, kan dämpa det glutaminerga systemet, vilket har varit inblandat under tillstånd av depression och lågt humör.

Den neurobiologiska likheten mellan flera psykiatriska störningar och depression, självmord och självmordsförsök är en minskning av serotonerg aktivitet. Det har visat sig att patienter som dog av självmord har minskat serotonintransporter i ventromediala prefrontala cortex och främre cingulat, vilka är områden som styr beslutsfattande eller medvetet agerande. Den prefrontala cortex är viktig för hämmande beteendekontroll. En potentiell behandlingsmodalitet av ketamin är att den producerar aktivering av denna region.35 Den främre cingulate cortex har visat sig vara associerad med impulsiv aggression jämfört med kontroll. Kliniska studier har visat att låg CSF 5-HIAA, metabolit i serotoninsystemet, har varit inblandad och positivt korrelerad till aggressionspoäng och impulsivitet. Detta är intressant eftersom självmord inom militären tros ha en impulsivitetskomponent, utlöst av en eller flera stora livsstressorer.

En annan region förknippad med självmord är den infralimbiska cortex. En nyligen genomförd studie, baserad på neuroavbildningstekniker, visade att glukosmetabolism i denna region var associerad med SI vid baslinjen, och minskningar i SI observerades efter ketamininfusion. Detta är samma region som mål av djup hjärnstimulering, för behandling av depression. Dessutom har den infralimbiska cortexen varit inblandad i beteendeflexibilitet. Antyder att ketamins anti-självmordsegenskaper kan härröra från dess förmåga att främja kognitiv flexibilitet. Mest troligt på grund av dess förmåga att öka hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), som är en stor bidragande orsak till neuronal plasticitet. BDNF spelar också nyckelroller i synaptisk och långsiktig potentiering, vilket kan motverka de minskade nivåerna hos patienter med humörstörning (MDD). Dessutom har ketamininfusion visat sig förändra sömnens långsamma vågaktivitet. Denna biomarkör är funktionellt relaterad till ökad synaptisk förstärkning och kortikal synkronisering. Dessa faktorer, kombinerat, kan vara inblandade i inte bara ketamins antidepressiva effekter och motverkan av minskad synaptisk plasticitet sett till humörstörningar, utan också dess förmåga att ha veckolånga effekter.

Denna information leder oss till en hypotes om att behandling av akut suicidala patienter med ketamin skulle: 1) minska självmordstankar till en kliniskt signifikant grad, och 2) effekten av ketamin kommer att ses så länge som en vecka efter administrering.

Så vitt vi vet, dubblerar denna studie inget pågående arbete. Istället skulle det stärka makten till tidigare studier och nuvarande arbete. Det finns fyra kliniska prövningar som undersöker ketamins effekt på SI. En har en okänd status. Det finns två som undersöker ketamin i relation till psykiatrisk standardvård, medan denna studie undersöker dess effekter mot en placebo med saltlösning. Slutligen, den sista kliniska prövningen undersöker självmordets neurobiologi. Deras fas 2-komponent, som använder ett liknande protokoll, använder ketamin som ett verktyg för att identifiera potentiella biomarkörer för självmord. Dessutom skiljer sig denna studie från Janssen Research & Developments kliniska prövning i administrationsväg och studiedesign. Deras studie fokuserar på att använda ketamin genom intranasal administrering. Deras primära resultat är långsiktig säkerhet och effekt, och utformningen av deras studie är en öppen multicenterstudie.

Denna forskning duplicerar inte något tidigare arbete. Hittills finns det bara en studie, från Iran, som utvärderar effektiviteten av ketamin hos högriskpatienter, eller de som visar sig vara akuta suicidala mot ED. Detta var ett enda blindat försök som använde 0,2 mg/kg infunderat under en minut. Studien visade signifikant minskning av deras mätresultat. De drog dock slutsatsen att ketamin inte är ett bra val för behandling eftersom det inte uppfyllde deras gränsvärden. Deras resultat kan ha påverkats av den snabba infusionen under en minut, vilket skiljer sig från vår studie såväl som den stora majoriteten av litteraturen. Vi tror att den långsammare 40-minutersinfusionen är nödvändig för optimala resultat, eftersom den större dosen har gett mer kliniskt meningsfulla resultat i tidigare studier, och den långsammare infusionen gav färre negativa biverkningar. De valde den minimala dosen som visade sig minska SI41 200 ng/ml (0,2 mg/kg), vilket provocerar lateral nystagmus.35 Detta protokoll använder en högre dos, 0,5 mg/kg, vilket är ED50 för narkos. Vår studie är medicinskt relevant eftersom doseringseffekter på SI inte har studerats. Jämförelse av våra studier kan lösa frågor om optimal dos och infusionshastighet.

BSSI kommer att mäta svårighetsgraden av SI. Den är baserad på den av intervjuaren betygsatta versionen av den ursprungliga Scale for Suicidal Ideation (SSI), som är ett av de få dokumentsjälvmordsbedömningsverktygen med prediktiv validitet för att slutföra självmord. Den interna reliabiliteten, test- och omtestvaliditeten, såväl som invarians över tid har påvisats för BSS. Dessutom är de första fem punkterna i BSSI en vanlig klinisk screening för närvaron av självmordstankar. Av dessa skäl valdes BSSI som vårt primära resultatmått. Två studier har visat att gränsen mellan hög och låg risk är en BSS ≥ 2. En nyligen genomförd undersökning har fastställt att BSSI ≥ 6 är förutsägande för framtida självmordsförsök. Dessa två värden kommer att tjäna i vår analys.

Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) är en allmänt känd 10-post kliniker som ges mått på depressionens svårighetsgrad. Sedan det utvecklades i slutet av 1970-talet har det blivit mer populärt än guldstandarden, Hamiltons betygsskala för depression (HAM-D). Det anses vara mer känsligt för förändringar, lika effektivt och enklare att använda kliniskt. Tillförlitligheten är dock beroende av goda mellanhänder. Svårigheter i kliniska prövningar att visa signaldetektering för kända effektiva läkemedel har implicerat att kliniker administrerade mätningar som en möjlig felkälla. För att undvika dålig tillförlitlighet mellan interterare, bedömarbias och varierande intervjukvalitet kommer denna studie att använda den självadministrerade versionen av MADRS-S. Detta har 9 objekt och en totalpoäng som sträcker sig från 0 till 27,50 Poängen för MADRS-S har visat sig likna den för läkares poängsättning.

Den känslomässiga smärtan hos den självmordsbenägna patienten kräver empatisk vård som kanske inte alltid är möjlig med tidspressen, volymen och den pragmatiska naturen hos ED-miljön. En farmakologisk intervention med snabba effekter för att minska SI skulle spela en avgörande roll för att förbättra standarden på vården för denna utsatta befolkning.