Inicjowanie ketaminy u pacjentów z ostrymi skłonnościami samobójczymi na oddziale ratunkowym

Istnieje silny związek między stresem a rozwojem depresji i zachowań samobójczych. Neurobiologiczne mediatory stresu są przede wszystkim kontrolowane przez układy mediany wyniosłości noradrenergicznej i czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF). Ponadto stres bezpośrednio i pośrednio, poprzez oś podwzgórzowo-przysadkową, aktywuje miejsce sinawe (LC), które jest głównym producentem NE w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Bezpośrednio neurony glutaminergiczne wysyłają sygnały pobudzające do LC poprzez interakcję z receptorami N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Antagoniści NMDA, tacy jak ketamina, mogą tłumić układ glutaminergiczny, co jest zaangażowane w stany depresyjne i niskie nastroje.

Neurobiologiczne podobieństwo między wieloma zaburzeniami psychicznymi a depresją, samobójstwami i próbami samobójczymi polega na zmniejszeniu aktywności serotonergicznej. Wykazano, że pacjenci, którzy zmarli w wyniku samobójstwa, mają zmniejszony transporter serotoniny w brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej i przednim zakręcie obręczy, które są obszarami kontrolującymi podejmowanie decyzji lub umyślne działanie. Kora przedczołowa jest ważna dla hamującej kontroli behawioralnej. Potencjalnym sposobem leczenia ketaminą jest aktywacja tego regionu.35 Wykazano, że przednia kora zakrętu obręczy jest związana z impulsywną agresją w porównaniu z grupą kontrolną. Badania kliniczne wykazały, że niski poziom 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym, metabolitu w układzie serotoninowym, jest powiązany i dodatnio skorelowany z wynikami agresji i impulsywnością. Jest to interesujące, ponieważ uważa się, że samobójstwa w wojsku mają element impulsywności, wyzwalany przez jeden lub więcej głównych stresorów życiowych.

Innym regionem związanym z samobójstwem jest kora infralimbiczna. Niedawne badanie, oparte na technikach neuroobrazowania, wykazało, że metabolizm glukozy w tym regionie był związany z MS na początku badania, a po infuzji ketaminy obserwowano zmniejszenie MS. Jest to ten sam region, który jest celem głębokiej stymulacji mózgu w leczeniu depresji. Ponadto kora infralimbiczna jest zaangażowana w elastyczność behawioralną. Sugerowanie, że anty-samobójcze właściwości ketaminy mogą wynikać z jej zdolności do promowania elastyczności poznawczej. Najprawdopodobniej ze względu na jego zdolność do zwiększania neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), który jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do plastyczności neuronów. BDNF odgrywa również kluczową rolę w synaptycznym i długotrwałym wzmacnianiu, co może przeciwdziałać obniżonym poziomom u pacjentów z zaburzeniami nastroju (MDD). Co więcej, wykazano, że infuzja ketaminy zmienia aktywność wolnych fal snu. Ten biomarker jest funkcjonalnie powiązany ze zwiększonym wzmocnieniem synaptycznym i synchronizacją korową. Czynniki te łącznie mogą być zaangażowane nie tylko w przeciwdepresyjne działanie ketaminy i przeciwdziałanie zmniejszonej plastyczności synaptycznej obserwowanej zaburzeniom nastroju, ale także jej zdolność do wywoływania tygodniowych efektów.

Ta informacja prowadzi nas do postawienia hipotezy, że leczenie pacjentów z ostrymi skłonnościami samobójczymi za pomocą ketaminy: 1) zmniejszy myśli samobójcze do klinicznie istotnego stopnia, oraz 2) efekt ketaminy będzie widoczny nawet tydzień po podaniu.

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, niniejsze badanie nie powiela żadnych bieżących prac. Zamiast tego wzmocniłoby to moc przeszłych studiów i bieżącej pracy. Istnieją cztery badania kliniczne badające wpływ ketaminy na MS. Jeden ma nieznany status. Istnieją dwa badania, które badają ketaminę w odniesieniu do standardu opieki psychiatrycznej, podczas gdy to badanie bada jej wpływ na placebo z solą fizjologiczną. Wreszcie ostatnie badanie kliniczne dotyczy neurobiologii samobójstw. Ich składnik fazy 2, który wykorzystuje podobny protokół, wykorzystuje ketaminę jako narzędzie do identyfikacji potencjalnych biomarkerów samobójstwa. Co więcej, badanie to różni się od badania klinicznego Janssen Research & Development pod względem drogi podania i projektu badania. Ich badanie koncentruje się na stosowaniu ketaminy poprzez podawanie donosowe. Ich głównymi wynikami są długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność, a projekt ich badania to otwarta wieloośrodkowa próba.

Badania te nie powielają żadnej wcześniejszej pracy. Do tej pory istnieje tylko jedno badanie z Iranu, w którym ocenia się skuteczność ketaminy u pacjentów wysokiego ryzyka lub tych, którzy mają ostre skłonności samobójcze do ED. Była to pojedyncza ślepa próba, w której wykorzystano 0,2 mg/kg we wlewie w ciągu jednej minuty. Badanie wykazało znaczny spadek ich wyników pomiarowych. Doszli jednak do wniosku, że ketamina nie jest dobrym wyborem do leczenia, ponieważ nie spełnia ich wartości odcięcia. Na ich wyniki mógł mieć wpływ szybki wlew w ciągu jednej minuty, co różni się od naszego badania, a także zdecydowanej większości literatury. Uważamy, że wolniejsza 40-minutowa infuzja jest niezbędna do uzyskania optymalnych wyników, ponieważ większa dawka przyniosła bardziej znaczące klinicznie wyniki we wcześniejszych badaniach, a wolniejsza infuzja powodowała mniej negatywnych skutków ubocznych. Wybrali minimalną dawkę zmniejszającą SI41 200 ng/ml (0,2 mg/kg), która wywołuje oczopląs boczny.35 Ten protokół wykorzystuje wyższą dawkę, 0,5 mg/kg, która jest ED50 dla narkozy. Nasze badanie jest istotne z medycznego punktu widzenia, ponieważ nie badano wpływu dawki na MS. Porównanie naszych badań może odpowiedzieć na pytania dotyczące optymalnej dawki i szybkości infuzji.

BSSI zmierzy ciężkość SI. Opiera się na ocenionej przez ankietera wersji oryginalnej Skali Myśli Samobójczych (SSI), która jest jednym z nielicznych narzędzi do oceny samobójstwa dokumentu z trafnością predykcyjną dla popełnienia samobójstwa. Dla BSS wykazano niezawodność wewnętrzną, trafność testów i retestów oraz niezmienność w czasie. Co więcej, pierwszych pięć pozycji BSSI to powszechne kliniczne badanie przesiewowe na obecność myśli samobójczych. Z tych powodów BSSI została wybrana jako nasza główna miara wyników. Dwa badania wykazały, że granica między wysokim a niskim ryzykiem to BSS ≥ 2. Niedawne badanie wykazało, że BSSI ≥ 6 pozwala przewidzieć przyszłe próby samobójcze. Te dwie wartości posłużą w naszej analizie.

Skala Oceny Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) jest szeroko znaną 10-punktową miarą nasilenia depresji stosowaną przez klinicystów. Od czasu jej opracowania pod koniec lat 70. XX wieku stała się bardziej popularna niż złoty standard, skala oceny Hamiltona dla depresji (HAM-D). Uważa się, że jest bardziej wrażliwy na zmiany, równie skuteczny i prostszy w zastosowaniu klinicznym. Wiarygodność zależy jednak od dobrego porozumienia międzyrasowego. Trudności w próbach klinicznych z wykazaniem wykrywania sygnału dla znanych skutecznych leków sugerują, że pomiary przeprowadzane przez klinicystów są możliwym źródłem błędów. Aby uniknąć słabej wiarygodności interterraterów, stronniczości oceniającego i zmiennej jakości wywiadu, w tej próbie wykorzystana zostanie samodzielna wersja MADRS-S. Ma 9 pozycji i całkowity wynik w zakresie od 0 do 27,50. Punktacja MADRS-S okazała się podobna do punktacji lekarza.

Ból emocjonalny pacjenta ze skłonnościami samobójczymi wymaga empatycznej opieki, która nie zawsze jest możliwa przy presji czasu, objętości i pragmatycznym charakterze środowiska SOR. Interwencja farmakologiczna o szybkich skutkach w celu zmniejszenia MS odegrałaby istotną rolę w poprawie standardu opieki nad tą wrażliwą populacją.