Inicio de ketamina en pacientes con suicidio agudo en el departamento de emergencias

Existe un fuerte corolario entre el estrés y el desarrollo de depresión y conductas suicidas. Los mediadores neurobiológicos del estrés están controlados principalmente por los sistemas de eminencia media del factor liberador de corticotropina y noradrenérgico (CRF). Además, el estrés, directa e indirectamente, a través del eje hipotálamo-pituitario, activa el Locus Coeruleus (LC), que es el principal productor de NE en el sistema nervioso central (SNC). Directamente, las neuronas glutaminérgicas envían señales excitatorias al LC a través de la interacción con los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Los antagonistas de NMDA, como la ketamina, pueden amortiguar el sistema glutaminérgico, que se ha implicado durante estados de depresión y bajo estado de ánimo.

El elemento común neurobiológico entre los trastornos psiquiátricos múltiples y la depresión, el suicidio y el intento de suicidio es una disminución de la actividad serotoninérgica. Se ha demostrado que los pacientes que fallecieron por suicidio, tienen disminuido el transportador de serotonina en la corteza prefrontal ventromedial y el cíngulo anterior, que son áreas que controlan la toma de decisiones o la acción voluntaria. La corteza prefrontal es importante para el control conductual inhibitorio. Una posible modalidad de tratamiento de la ketamina, es que produce la activación de esta región.35 Se ha demostrado que la corteza cingulada anterior está asociada con la agresión impulsiva en comparación con el control. Los estudios clínicos han demostrado que el 5-HIAA bajo en LCR, un metabolito en el sistema de serotonina, se ha relacionado y se ha correlacionado positivamente con las puntuaciones de agresión y la impulsividad. Esto es interesante porque se cree que los suicidios en el ejército tienen un componente de impulsividad, desencadenado por uno o más factores estresantes importantes de la vida.

Otra región asociada con el suicidio es la corteza infralímbica. Un estudio reciente, basado en técnicas de neuroimagen, demostró que el metabolismo de la glucosa en esta región estaba asociado con el SI al inicio y se observaron disminuciones en el SI después de la infusión de ketamina. Esta es la misma región objetivo de la estimulación cerebral profunda, para el tratamiento de la depresión. Además, la corteza infralímbica se ha implicado en la flexibilidad del comportamiento. Lo que implica que las propiedades antisuicidas de la ketamina pueden derivarse de su capacidad para promover la flexibilidad cognitiva. Lo más probable es que se deba a su capacidad para aumentar el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que es uno de los principales contribuyentes a la plasticidad neuronal. BDNF también juega un papel clave en la potenciación sináptica y a largo plazo, lo que puede contrarrestar la disminución de los niveles en pacientes con trastornos del estado de ánimo (MDD). Además, se ha demostrado que la infusión de ketamina cambia la actividad de ondas lentas del sueño. Este biomarcador está funcionalmente relacionado con un mayor fortalecimiento sináptico y sincronización cortical. Estos factores, combinados, pueden estar implicados no solo en los efectos antidepresivos de la ketamina y en la contrarrestación de la disminución de la plasticidad sináptica observada en los trastornos del estado de ánimo, sino también en su capacidad para tener efectos de una semana de duración.

Esta información nos lleva a plantear la hipótesis de que el tratamiento de pacientes con tendencias suicidas agudas con ketamina: 1) disminuiría la ideación suicida en un grado clínicamente significativo, y 2) el efecto de la ketamina se observaría hasta una semana después de la administración.

Hasta donde sabemos, este estudio no duplica ningún trabajo en curso. En cambio, fortalecería el poder de los estudios anteriores y el trabajo actual. Hay cuatro ensayos clínicos que investigan el efecto de la ketamina en SI. Uno tiene un estado desconocido. Hay dos que están investigando la ketamina en relación con el estándar de atención psiquiátrica, mientras que este estudio está investigando sus efectos frente a un placebo de solución salina. Finalmente, el último ensayo clínico investiga la Neurobiología del Suicidio. Su componente de fase 2, que utiliza un protocolo similar, utiliza la ketamina como herramienta para identificar posibles biomarcadores de suicidio. Además, este estudio difiere del ensayo clínico de Janssen Research & Development en cuanto a la vía de administración y el diseño del estudio. Su estudio se centra en el uso de ketamina a través de la administración intranasal. Sus resultados primarios son la seguridad y la eficacia a largo plazo, y el diseño de su estudio es un ensayo multicéntrico abierto.

Esta investigación no duplica ningún trabajo previo. Hasta la fecha, solo hay un estudio, de Irán, que evalúa la efectividad de la ketamina en pacientes de alto riesgo, o aquellos que se presentan como suicidas agudos en el servicio de urgencias. Este fue un ensayo simple ciego que utilizó 0,2 mg/kg infundidos durante un minuto. El estudio indicó una disminución significativa en sus resultados de medición. Sin embargo, llegaron a la conclusión de que la ketamina no es una buena opción para el tratamiento porque no cumplió con sus valores límite. Sus resultados podrían haber estado influenciados por la infusión rápida durante un minuto, lo que difiere de nuestro estudio, así como de la gran mayoría de la literatura. Creemos que la infusión más lenta de 40 minutos es necesaria para obtener resultados óptimos, ya que la dosis mayor ha producido resultados clínicamente más significativos en estudios anteriores y la infusión más lenta produjo menos efectos secundarios negativos. Eligieron la dosis mínima que demostró disminuir SI41 200 ng/ml (0,2 mg/kg), lo que provoca nistagmo lateral35. Este protocolo utiliza una dosis más alta, 0,5 mg/kg, que es la DE50 para la narcosis. Nuestro estudio es médicamente relevante porque no se han estudiado los efectos de la dosis sobre el SI. La comparación de nuestros estudios puede abordar cuestiones relacionadas con la dosis óptima y la tasa de infusión.

El BSSI medirá la gravedad de SI. Se basa en la versión calificada por el entrevistador de la Escala de Ideación Suicida (SSI) original, que es una de las pocas herramientas documentadas de evaluación del suicidio con validez predictiva para la consumación del suicidio. Se ha demostrado la confiabilidad interna, la validez de prueba y repetición de prueba, así como la invariancia en el tiempo para el BSS. Además, los primeros cinco elementos del BSSI son un examen clínico común para la presencia de pensamientos suicidas. Por estas razones, se eligió el BSSI como nuestra medida de resultado principal. Dos estudios han indicado que el punto de corte entre alto y bajo riesgo es un BSS ≥ 2. Una investigación reciente ha determinado que BSSI ≥ 6 predice futuros intentos de suicidio. Estos dos valores nos servirán en nuestro análisis.

La escala de valoración de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) es una medida de la gravedad de la depresión administrada por médicos de 10 ítems muy conocida. Desde su desarrollo a fines de la década de 1970, se ha vuelto más popular que el estándar de oro, la escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAM-D). Se considera más sensible al cambio, igual de efectivo y más simple de usar clínicamente. Sin embargo, la confiabilidad depende de un buen acuerdo entre evaluadores. Las dificultades en los ensayos clínicos para mostrar la detección de señales de medicamentos eficaces conocidos han implicado a la medición administrada por el médico como una posible fuente de error. Para evitar una confiabilidad pobre entre los evaluadores, el sesgo del evaluador y la calidad variable de la entrevista, este ensayo utilizará la versión autoadministrada del MADRS-S. Tiene 9 ítems y una puntuación total que va de 0 a 27,50. La puntuación de MADRS-S ha demostrado ser similar a la puntuación de los médicos.

El dolor emocional del paciente suicida requiere una atención empática que no siempre es posible con las presiones de tiempo, el volumen y la naturaleza pragmática del entorno del servicio de urgencias. Una intervención farmacológica con efectos rápidos para disminuir la SI jugaría un papel vital en la mejora del estándar de atención para esta población vulnerable.