Igangsetting av ketamin hos akutt suicidale pasienter i akuttmottaket

Det er en sterk sammenheng mellom stress og utvikling av depresjon og selvmordsatferd. De nevrobiologiske mediatorene av stress er primært kontrollert av de noradrenerge og kortikotropinfrigjørende faktor (CRF) median eminenssystemer. Videre aktiverer stress direkte og indirekte, gjennom hypothalamus hypofyseaksen, Locus Coeruleus (LC), som er den primære produsenten av NE i sentralnervesystemet (CNS). Direkte sender glutaminerge nevroner eksitatoriske signaler til LC via interaksjon med N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) reseptorer. NMDA-antagonister, som ketamin, kan dempe det glutaminerge systemet, som har vært implisert under tilstander av depresjon og lavt humør.

Det nevrobiologiske fellesskapet mellom flere psykiatriske lidelser og depresjon, selvmord og selvmordsforsøk er en reduksjon i serotonerg aktivitet. Det har vist seg at pasienter som døde av selvmord har redusert serotonintransporter i ventromedial prefrontal cortex og anterior cingulate, som er områder som kontrollerer beslutningstaking eller forsettlig handling. Den prefrontale cortex er viktig for hemmende atferdskontroll. En potensiell behandlingsmetode for ketamin er at den produserer aktivering av denne regionen.35 Den fremre cingulate cortex har vist seg å være assosiert med impulsiv aggresjon sammenlignet med kontroll. Kliniske studier har vist at lav CSF 5-HIAA, metabolitt i serotoninsystemet, har vært implisert og positivt korrelert til aggresjonsscore og impulsivitet. Dette er interessant fordi selvmord i militæret antas å ha en impulsivitetskomponent, utløst av en eller flere store livsstressfaktorer.

En annen region assosiert med selvmord er den infralimbiske cortex. En fersk studie, basert på nevroimaging-teknikker, viste at glukosemetabolisme i denne regionen var assosiert med SI ved baseline, og reduksjoner i SI ble observert etter ketamininfusjon. Dette er det samme området som er målet ved dyp hjernestimulering, for depresjonsbehandling. I tillegg har den infralimbiske cortex vært involvert i atferdsfleksibilitet. Antyder at ketamins anti-selvmordsegenskaper kan stamme fra dens evne til å fremme kognitiv fleksibilitet. Mest sannsynlig på grunn av dens evne til å øke hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), som er en viktig bidragsyter til nevronal plastisitet. BDNF spiller også nøkkelroller i synaptisk og langsiktig potensering, noe som kan motvirke de reduserte nivåene hos pasienter med humørsykdom (MDD). Videre har det vist seg at ketamininfusjon endrer aktiviteten på den langsomme søvnbølgen. Denne biomarkøren er funksjonelt relatert til økt synaptisk styrking og kortikal synkronisering. Disse faktorene, kombinert, kan være implisert i ikke bare ketamins antidepressive effekter og motvirkning av nedsatt synaptisk plastisitet sett humørforstyrrelser, men også dets evne til å ha ukelangvarige effekter.

Denne informasjonen får oss til å anta at behandling av akutt suicidale pasienter med ketamin vil: 1) redusere selvmordstanker til en klinisk signifikant grad, og 2) effekten av ketamin vil bli sett så lenge som en uke etter administrering.

Så vidt vi vet, dupliserer ikke denne studien noe pågående arbeid. I stedet vil det styrke kraften til tidligere studier og nåværende arbeid. Det er fire kliniske studier som undersøker ketamins effekt på SI. Den ene har ukjent status. Det er to som undersøker ketamin i forhold til psykiatrisk behandlingsstandard, mens denne studien undersøker effektene mot en saltvannsplacebo. Til slutt, den siste kliniske studien undersøker selvmordets nevrobiologi. Deres fase 2-komponent, som bruker en lignende protokoll, bruker ketamin som et verktøy for å identifisere potensielle biomarkører for selvmord. Videre skiller denne studien seg fra Janssen Research & Developments kliniske studie i administrasjonsvei og studiedesign. Studien deres fokuserer på bruk av ketamin gjennom intranasal administrering. Deres primære resultater er langsiktig sikkerhet og effekt, og utformingen av studien er en åpen multisenterstudie.

Denne forskningen dupliserer ikke noe tidligere arbeid. Til dags dato er det bare én studie, fra Iran, som evaluerer effektiviteten av ketamin hos høyrisikopasienter, eller de som viser seg som akutt suicidal for ED. Dette var et enkelt blindt forsøk som brukte 0,2 mg/kg infundert over ett minutt. Studien indikerte betydelig reduksjon i måleresultatene deres. Imidlertid konkluderte de med at ketamin ikke er et godt valg for behandling fordi det ikke oppfylte deres avskjæringsverdier. Resultatene deres kan ha blitt påvirket av den raske infusjonen over ett minutt, som skiller seg fra vår studie så vel som det store flertallet av litteraturen. Vi tror den langsommere 40-minutters infusjonen er nødvendig for optimale resultater, ettersom den større dosen har gitt mer klinisk meningsfulle resultater i tidligere studier, og den langsommere infusjonen ga mindre negative bivirkninger. De valgte den minimale dosen som ble vist for å redusere SI41 200 ng/ml (0,2 mg/kg), noe som provoserer lateral nystagmus.35 Denne protokollen bruker en høyere dose, 0,5 mg/kg, som er ED50 for narkose. Vår studie er medisinsk relevant fordi doseringseffekter på SI ikke er studert. Sammenligning av våre studier kan ta opp spørsmål angående optimal dose og infusjonshastighet.

BSSI vil måle alvorlighetsgraden av SI. Den er basert på den intervjuervurderte versjonen av den originale Scale for Suicidal Ideation (SSI), som er et av få dokument-selvmordsvurderingsverktøy med prediktiv gyldighet for selvmordsfullføring. Den interne reliabiliteten, test- og retestvaliditeten, samt invarians over tid har blitt demonstrert for BSS. Videre er de fem første elementene i BSSI en vanlig klinisk screening for tilstedeværelse av selvmordstanker. Av disse grunnene ble BSSI valgt som vårt primære resultatmål. To studier har indikert at grensen mellom høy og lav risiko er en BSS ≥ 2. En nylig undersøkelse har fastslått at BSSI ≥ 6 er prediktiv for fremtidige selvmordsforsøk. Disse to verdiene vil tjene i vår analyse.

Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) er et allment kjent 10-elements kliniker administrert mål på alvorlighetsgraden av depresjon. Siden den ble utviklet på slutten av 1970-tallet, har den blitt mer populær enn gullstandarden, Hamiltons vurderingsskala for depresjon (HAM-D). Det anses å være mer følsomt for endringer, like effektivt og enklere å bruke klinisk. Påliteligheten avhenger imidlertid av god mellommannsavtale. Vanskeligheter i klinisk utprøving med å vise signaldeteksjon for kjente effektive medikamenter har implisert kliniker administrert måling som en mulig feilkilde. For å unngå dårlig interterrater-pålitelighet, rater-bias og variabel intervjukvalitet, vil denne prøven bruke den selvadministrerte versjonen av MADRS-S. Denne har 9 elementer og en total poengsum som varierer fra 0 til 27,50 Poengsummen til MADRS-S har vist seg å være lik den for legescoring.

Den emosjonelle smerten til den suicidale pasienten krever empatisk omsorg som kanskje ikke alltid er mulig med tidspresset, volumet og den pragmatiske naturen til ED-miljøet. En farmakologisk intervensjon med raske effekter for å redusere SI vil spille en viktig rolle i å forbedre standarden for omsorg for denne sårbare befolkningen.