Ketamin kezdeményezése akut öngyilkos betegeknél a sürgősségi osztályon

Erős összefüggés van a stressz és a depresszió és az öngyilkos magatartás kialakulása között. A stressz neurobiológiai mediátorait elsősorban a noradrenerg és a corticotropin-releasing faktor (CRF) medián eminenciarendszer szabályozza. Ezenkívül a stressz közvetlenül és közvetve, a hipotalamusz hipofízis tengelyén keresztül aktiválja a Locus Coeruleust (LC), amely a központi idegrendszerben (CNS) az NE elsődleges termelője. A glutaminerg neuronok közvetlenül küldenek serkentő jeleket az LC-be az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorokkal való kölcsönhatás révén. Az NMDA antagonisták, mint például a ketamin, csillapíthatják a glutaminerg rendszert, amely depressziós állapotokban és rossz hangulatban is szerepet játszik.

A többszörös pszichiátriai rendellenességek és a depresszió, az öngyilkosság és az öngyilkossági kísérlet közötti neurobiológiai közös vonás a szerotonerg aktivitás csökkenése. Kimutatták, hogy az öngyilkosságban elhunyt betegeknél csökkent a szerotonin transzporter a ventromediális prefrontális kéregben és az elülső cingulumban, amelyek a döntéshozatalt vagy a szándékos cselekvést irányítják. A prefrontális kéreg fontos a gátló viselkedésszabályozáshoz. A ketamin lehetséges kezelési módja az, hogy aktiválja ezt a régiót.35 Az elülső cinguláris kéregről kimutatták, hogy a kontrollhoz képest impulzív agresszióval jár. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsony CSF 5-HIAA, a szerotonin rendszer metabolitja szerepet játszik, és pozitívan korrelál az agressziós pontszámokkal és az impulzivitással. Ez azért érdekes, mert úgy gondolják, hogy a hadseregben elkövetett öngyilkosságoknak van impulzivitás-összetevője, amelyet egy vagy több jelentős életstressz vált ki.

Az öngyilkossággal kapcsolatos másik régió az infralimbicus kéreg. Egy közelmúltbeli, neuroimaging technikákon alapuló tanulmány kimutatta, hogy a glükóz metabolizmus ebben a régióban a kiinduláskor összefüggésben volt az SI-vel, és az SI csökkenését figyelték meg ketamin infúzió után. Ez ugyanaz a régió célpontja a mély agyi stimulációval, a depresszió kezelésére. Ezenkívül az infralimbicus kéreg szerepet játszik a viselkedési rugalmasságban. Ez arra utal, hogy a ketamin öngyilkosság-ellenes tulajdonságai abból fakadhatnak, hogy képes elősegíteni a kognitív rugalmasságot. Valószínűleg az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) növelésére való képessége miatt, amely jelentős mértékben hozzájárul a neuronok plaszticitásához. A BDNF kulcsszerepet játszik a szinaptikus és hosszú távú potencírozásban is, ami ellensúlyozhatja a hangulatzavaros (MDD) betegek csökkent szintjét. Ezenkívül kimutatták, hogy a ketamin infúzió megváltoztatja az alvás lassú hullám aktivitását. Ez a biomarker funkcionálisan kapcsolódik a fokozott szinaptikus erősítéshez és a kérgi szinkronizáláshoz. Ezek a tényezők együttesen nem csak a ketamin antidepresszáns hatásaiban és a csökkent szinaptikus plaszticitás ellensúlyozásában játszhatnak szerepet a hangulatzavarokban, hanem abban is, hogy képes egy hétig tartó hatást kifejteni.

Ez az információ arra enged következtetni, hogy az akut öngyilkos betegek ketaminnal való kezelése: 1) klinikailag szignifikáns mértékben csökkenti az öngyilkossági gondolatokat, és 2) a ketamin hatása a beadást követő egy hétig még látható lesz.

Legjobb tudomásunk szerint ez a tanulmány nem ismétli meg a folyamatban lévő munkát. Ehelyett megerősítené a korábbi tanulmányok és a jelenlegi munka hatalmát. Négy klinikai vizsgálat vizsgálja a ketamin SI-re gyakorolt ​​hatását. Az egyik állapota ismeretlen. Kettő vizsgálja a ketamint a pszichiátriai ellátás színvonalával összefüggésben, míg ez a tanulmány a sóoldatú placebóval szembeni hatásait vizsgálja. Végül az utolsó klinikai vizsgálat az öngyilkosság neurobiológiáját vizsgálja. A 2. fázisú komponensük, amely hasonló protokollt használ, ketamint használ eszközként az öngyilkosság lehetséges biomarkereinek azonosítására. Ezenkívül ez a tanulmány eltér a Janssen Research & Development klinikai vizsgálatától az adagolás módjában és a vizsgálati tervben. Vizsgálatuk a ketamin intranazális adagolásával történő alkalmazására összpontosít. Elsődleges eredményeik a hosszú távú biztonságosság és hatékonyság, a vizsgálatuk pedig egy nyílt elrendezésű, többközpontú vizsgálat.

Ez a kutatás nem ismétel meg semmilyen korábbi munkát. Eddig csak egy iráni tanulmány létezik, amely értékeli a ketamin hatékonyságát magas kockázatú betegeknél, vagy olyan betegeknél, akik akut öngyilkosságot mutatnak az ED-ben. Ez egy egyetlen vak vizsgálat volt, amelyben 0,2 mg/kg infúziót használtak egy perc alatt. A vizsgálat a mérési eredmények jelentős csökkenését jelezte. Arra a következtetésre jutottak azonban, hogy a ketamin nem jó választás a kezeléshez, mert nem felelt meg a határértékeiknek. Eredményeiket befolyásolhatta az egy perc alatti gyors infúzió, ami eltér a mi vizsgálatunktól és a szakirodalom túlnyomó többségétől. Úgy gondoljuk, hogy a lassabb, 40 perces infúzió szükséges az optimális eredmények eléréséhez, mivel a nagyobb dózis klinikailag jelentősebb eredményeket hozott a korábbi vizsgálatokban, és a lassabb infúzió kevesebb negatív mellékhatást eredményezett. Azt a minimális dózist választották, amely 200 ng/ml-rel (0,2 mg/kg) csökkenti az SI41-et, ami oldalsó nystagmust vált ki.35 Ez a protokoll magasabb dózist, 0,5 mg/kg-ot használ, ami a narkózis ED50 értéke. Vizsgálatunk orvosi szempontból releváns, mivel az SI-re gyakorolt ​​dózishatásokat nem vizsgálták. Vizsgálataink összehasonlítása az optimális dózissal és infúziós sebességgel kapcsolatos kérdéseket vethet fel.

A BSSI mérni fogja az SI súlyosságát. Az eredeti Scale for Suicid Ideation (SSI) kérdező által értékelt változatán alapul, amely egyike azon kevés öngyilkosság-értékelési eszközöknek, amelyek prediktív érvényességgel rendelkeznek az öngyilkosság befejezésére. A belső megbízhatóság, a teszt és az újrateszt érvényessége, valamint az időbeli invariancia bizonyított a BSS esetében. Ezenkívül a BSSI első öt eleme az öngyilkossági gondolatok jelenlétének általános klinikai szűrése. Ezen okok miatt a BSSI-t választottuk elsődleges eredménymérőnknek. Két tanulmány kimutatta, hogy a magas és alacsony kockázat közötti határvonal a BSS ≥ 2. Egy közelmúltbeli vizsgálat megállapította, hogy a BSSI ≥ 6 előrejelzi a jövőbeli öngyilkossági kísérleteket. Ez a két érték szolgál majd elemzésünkben.

A Montgomery-Åsberg Depresszió Értékelő Skála (MADRS) egy széles körben ismert, 10 tételből álló klinikus által alkalmazott mérőszám a depresszió súlyosságára. Az 1970-es évek végi fejlesztése óta népszerűbb lett, mint az aranystandard, a Hamilton depressziós osztályozási skála (HAM-D). Úgy tartják, hogy érzékenyebb a változásokra, ugyanolyan hatékony, és klinikailag is egyszerűbb használni. A megbízhatóság azonban a jó interater megállapodástól függ. A klinikai vizsgálatokban az ismert hatásos gyógyszerek jelérzékelésének kimutatásával kapcsolatos nehézségek miatt a klinikus által végzett mérés lehetséges hibaforrás. A rossz értékelési megbízhatóság, az értékelői torzítás és a változó interjúminőség elkerülése érdekében ez a próba a MADRS-S önfelügyelt verzióját fogja használni. Ez 9 elemből áll, és az összpontszám 0 és 27,50 között mozog. A MADRS-S pontozása hasonlónak bizonyult az orvosi pontozáshoz.

Az öngyilkos beteg érzelmi fájdalma empatikus gondoskodást igényel, ami nem mindig lehetséges az ED-környezet időbeli nyomása, mennyisége és pragmatikus jellege miatt. Az SI-t csökkentő gyors hatású farmakológiai beavatkozás létfontosságú szerepet játszana e veszélyeztetett populáció ellátási színvonalának javításában.