Zahájení podávání ketaminu u akutně sebevražedných pacientů na oddělení urgentního příjmu

Mezi stresem a rozvojem deprese a sebevražedného chování existuje silný důsledek. Neurobiologické mediátory stresu jsou primárně řízeny systémem střední eminence noradrenergního a kortikotropin-uvolňujícího faktoru (CRF). Kromě toho stres přímo a nepřímo, prostřednictvím hypotalamické hypofýzové osy, aktivuje Locus Coeruleus (LC), který je primárním producentem NE v centrálním nervovém systému (CNS). Přímo, glutaminergní neurony posílají excitační signály do LC prostřednictvím interakce s N-methyl-D-aspartátovými (NMDA) receptory Antagonisté NMDA, jako je ketamin, mohou tlumit glutaminergní systém, který se účastní stavů deprese a nízké nálady.

Neurobiologickým společným rysem mezi četnými psychiatrickými poruchami a depresí, sebevraždou a pokusem o sebevraždu je snížení serotonergní aktivity. Bylo prokázáno, že pacienti, kteří zemřeli na sebevraždu, mají snížený transportér serotoninu ve ventromediálním prefrontálním kortexu a předním cingulátu, což jsou oblasti, které řídí rozhodování nebo svévolné jednání. Prefrontální kortex je důležitý pro inhibiční kontrolu chování. Potenciální léčebnou modalitou ketaminu je, že vyvolává aktivaci této oblasti.35 Ukázalo se, že přední cingulární kortex je spojen s impulzivní agresí ve srovnání s kontrolou. Klinické studie ukázaly, že nízká hladina 5-HIAA v CSF, metabolitu v serotoninovém systému, byla implikována a pozitivně korelovala se skóre agrese a impulzivitou. To je zajímavé, protože se předpokládá, že sebevraždy v armádě mají impulzivní složku, spouštěnou jedním nebo více hlavními životními stresory.

Další oblastí spojenou se sebevraždou je infralimbická kůra. Nedávná studie založená na neurozobrazovacích technikách prokázala, že metabolismus glukózy v této oblasti byl spojen s výchozí hodnotou SI a po infuzi ketaminu bylo pozorováno snížení SI. Toto je stejná oblast, na kterou se zaměřuje hluboká mozková stimulace pro léčbu deprese. Kromě toho se infralimbická kůra podílí na flexibilitě chování. Z toho vyplývá, že anti-sebevražedné vlastnosti ketaminu mohou pramenit z jeho schopnosti podporovat kognitivní flexibilitu. Nejpravděpodobněji díky své schopnosti zvyšovat neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF), který je hlavním přispěvatelem k neuronální plasticitě. BDNF také hraje klíčovou roli v synaptické a dlouhodobé potenciaci, která může působit proti sníženým hladinám u pacientů s poruchou nálady (MDD). Dále bylo prokázáno, že infuze ketaminu mění aktivitu pomalých vln spánku. Tento biomarker funkčně souvisí se zvýšeným synaptickým posilováním a kortikální synchronizací. Kombinace těchto faktorů se může podílet nejen na antidepresivních účincích ketaminu a působení proti snížené synaptické plasticitě pozorovaných poruch nálady, ale také na jeho schopnosti mít týdenní účinky.

Tyto informace nás vedou k hypotéze, že léčba akutně sebevražedných pacientů ketaminem by: 1) snížila sebevražedné myšlenky na klinicky významný stupeň a 2) účinek ketaminu bude pozorován ještě jeden týden po podání.

Pokud je nám známo, tato studie neduplikuje žádnou probíhající práci. Místo toho by to posílilo sílu minulých studií a současné práce. Existují čtyři klinické studie zkoumající účinek ketaminu na SI. Jeden má neznámý stav. Existují dva, kteří zkoumají ketamin ve vztahu k psychiatrické standardní péči, zatímco tato studie zkoumá jeho účinky proti solnému placebu. A konečně poslední klinická studie zkoumá neurobiologii sebevražd. Jejich složka fáze 2, která využívá podobný protokol, používá ketamin jako nástroj k identifikaci potenciálních biomarkerů pro sebevraždu. Kromě toho se tato studie liší od klinické studie Janssen Research & Development způsobem podání a uspořádáním studie. Jejich studie se zaměřuje na použití ketaminu prostřednictvím intranazálního podávání. Jejich primárními výsledky jsou dlouhodobá bezpečnost a účinnost a design jejich studie je otevřená multicentrická studie.

Tento výzkum neduplikuje žádnou předchozí práci. K dnešnímu dni existuje pouze jedna studie z Íránu, která hodnotí účinnost ketaminu u vysoce rizikových pacientů nebo u těch, kteří se projevují jako akutně sebevražední k ED. Jednalo se o jedinou zaslepenou studii, která využívala 0,2 mg/kg infuzí po dobu jedné minuty. Studie ukázala významný pokles jejich výsledků měření. Došli však k závěru, že ketamin není dobrou volbou pro léčbu, protože nesplňuje jejich mezní hodnoty. Jejich výsledky mohla být ovlivněna rychlou infuzí po dobu jedné minuty, která se liší od naší studie i od velké většiny literatury. Věříme, že pomalejší 40minutová infuze je nezbytná pro dosažení optimálních výsledků, protože větší dávka přinesla klinicky významnější výsledky v předchozích studiích a pomalejší infuze měla méně negativních vedlejších účinků. Zvolili minimální dávku, o které se ukázalo, že snižuje SI41 200 ng/ml (0,2 mg/kg), který vyvolává laterální nystagmus.35 Tento protokol využívá vyšší dávku, 0,5 mg/kg, což je ED50 pro narkózu. Naše studie je lékařsky relevantní, protože účinky dávkování na SI nebyly studovány. Srovnání našich studií může řešit otázky týkající se optimální dávky a rychlosti infuze.

BSSI bude měřit závažnost SI. Vychází z tazatelem hodnocené verze původní Scale for Suicidal Ideation (SSI), která je jedním z mála nástrojů pro hodnocení sebevražd dokumentů s prediktivní platností pro dokončení sebevraždy. U BSS byla prokázána interní reliabilita, validita testů a retestů a také neměnnost v čase. Kromě toho je prvních pět položek BSSI běžným klinickým screeningem na přítomnost sebevražedných myšlenek. Z těchto důvodů byl BSSI vybrán jako naše primární měřítko výsledků. Dvě studie ukázaly, že hranice mezi vysokým a nízkým rizikem je BSS ≥ 2. Nedávné šetření určilo, že BSSI ≥ 6 je prediktivní pro budoucí pokusy o sebevraždu. Tyto dvě hodnoty poslouží v naší analýze.

Montgomery-Åsbergova škála pro hodnocení deprese (MADRS) je široce známá 10 položek, kterou klinický lékař používá k měření závažnosti deprese. Od svého vývoje na konci 70. let se stal populárnějším než zlatý standard, Hamiltonova ratingová stupnice pro depresi (HAM-D). Je považován za citlivější na změny, stejně účinný a jednodušší na klinické použití. Spolehlivost však závisí na dobré dohodě mezi hodnotiteli. Obtíže v klinických studiích s cílem prokázat detekci signálu pro známá účinná léčiva vedly k tomu, že měření prováděné klinikem je možným zdrojem chyb. Aby se předešlo špatné spolehlivosti mezi hodnotiteli, zkreslení hodnotitelů a proměnlivé kvalitě rozhovoru, bude tato studie využívat verzi MADRS-S, kterou si sami spravují. To má 9 položek a celkové skóre v rozmezí od 0 do 27,50 Hodnocení MADRS-S se ukázalo být podobné jako skóre lékaře.

Emocionální bolest sebevražedného pacienta vyžaduje empatickou péči, která nemusí být vždy možná s ohledem na časový tlak, objem a pragmatický charakter prostředí ED. Farmakologická intervence s rychlými účinky na snížení SI by sehrála zásadní roli ve zlepšení standardu péče o tuto zranitelnou populaci.