Étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab en association avec le paclitaxel chez des sujets atteints d'un cancer de la tête et du cou incapables de recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Critère d'intégration:

1. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard.
2. HNSCC histologiquement confirmé (cavité buccale, oropharynx, hypopharynx, larynx) non justiciable d'un traitement à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie).
3. Patients non traités auparavant pour une maladie récurrente/métastatique.
4. Maladie radiographiquement mesurable telle que définie par RECIST version 1.1. Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable que si la progression de la maladie selon RECIST version 1.1.

5. Patients incapables de recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine, définis « incapables » par :

   1. Karnofsky 70% ou
   2. Karnofsky 80-100 % et prêt à la chimiothérapie, mais :

   je. Insuffisance rénale, clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min Le DFG peut être évalué par mesure directe (clairance de l'EDTA ou de la créatinine) si disponible ou par calcul à partir de la créatinine sérique ou plasmatique (voir annexe 5), ou

   ii. perte auditive de grade ≥2, selon le NCI CTCAE v 5.0, ou

   iii. Insuffisance cardiaque de classe III selon la New York Heart Association (annexe 9), ou

   iv. Antécédents de réactions allergiques au cisplatine, au carboplatine ou à d'autres composés contenant du platine ou

   v. Dose antérieure de cisplatine ≥ 225 mg/m² pour une maladie localement avancée (un patient qui a déjà reçu une RT + 3 cycles de cisplatine 100 mg/m2 ou 3 cycles d'induction TPF (avec cisplatine ≥75/m2) pour un cancer primitif localement avancé de HN peut être inclus), ou

   vi. Progression de la maladie ou rechute pendant ou dans les 6 mois suivant la réception d'un traitement à base de platine administré en tant que traitement néoadjuvant, adjuvant ou en tant que chimiothérapie concomitante avec la radiothérapie et ayant reçu au moins 200 mg/m2 de cisplatine.

6. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans. Les patients âgés de ≥ 70 ans ne peuvent être inclus qu'avec un score de dépistage de l'état de santé G8 (gériatrique 8) ≥ 14.

7. Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées ci-dessous dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

   1. La bilirubine totale doit être ≤2 × la limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Magnésium ≥ limite inférieure de la normale.
   3. Calcium ≥ limite inférieure de la normale.
   4. L'ALT et l'AST doivent être ≤ 3 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN.
   5. L'hémoglobine doit être ≥9 g/dL, le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥1.500/µL, WBC doit être ≥2.000/µL et la numération plaquettaire doit être ≥100.000/µL.
8. Les sujets qui ont reçu une radiothérapie en tant que thérapie primaire sont éligibles si le traitement de radiothérapie a été terminé> 4 semaines avant l'inclusion.
9. Documentation du statut PD-L1 par IHC effectuée par le laboratoire central lors de la randomisation. Un échantillon de tissu tumoral de prétraitement doit être envoyé. Une biopsie nouvellement obtenue (dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude) est préférable, mais un échantillon d'archives est acceptable, si plusieurs échantillons de tumeur sont disponibles, les tests doivent être effectués sur l'échantillon de tumeur le plus récemment obtenu.
10. La documentation du statut HPV p16 (OPC) est requise pour la tumeur HNSCC de l'oropharynx. Pour les sujets atteints d'un cancer de l'oropharynx, les sites sont définis à l'annexe 8. Le statut HPV du tissu tumoral doit être déterminé localement lors du dépistage par l'une des méthodes suivantes : p16 IHC, hybridation in situ ou test basé sur la réaction en chaîne par polymérase. Si le statut HPV par p16 IHC est positif, la confirmation du résultat par PCR est obligatoire.

Critère d'exclusion:

1. Patients masculins ou féminins âgés de moins de 18 ans. Les patients âgés de ≥ 70 ans ne doivent pas être inclus avec un score de dépistage de l'état de santé G8 (gériatrie 8) < 14.
2. Karnofski <70 %.

3. Patients qui répondent à plus d'un des critères suivants :

   1. Karnofsky 70%,
   2. Insuffisance rénale, clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min Le DFG peut être évalué par mesure directe (clairance de l'EDTA ou de la créatinine) si disponible ou par calcul à partir de la créatinine sérique ou plasmatique (voir annexe 5),
   3. Insuffisance cardiaque de classe III selon la New York Heart Association (annexe 9).
4. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, de la perte auditive et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
5. Carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique confirmé histologiquement de primitif inconnu, du nasopharynx ou d'histologies non squameuses (p. ex., mélanome muqueux).
6. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées.
7. Méningite carcinomateuse.
8. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, ou de conditions inattendues de récidive en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à être inclus.
9. Diagnostic d'immunodéficience ou de toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le traitement.
10. Antécédents de pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes ; antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
11. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ne peuvent pas être inclus s'ils ont une PID symptomatique (grade 3-4) et/ou une fonction pulmonaire déficiente.
12. Traitement antérieur avec des vaccins antitumoraux expérimentaux ; tous les agents de co-stimulation des cellules T ou inhibiteurs des voies de contrôle, tels que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ; ou d'autres agents ciblant spécifiquement les lymphocytes T sont interdits.
13. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave, y compris l'abus de drogues ou d'alcool, qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
14. Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
15. Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage.
16. Traitement anticancéreux systémique ou radiothérapie de moins de 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude ou non récupéré des effets toxiques aigus d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie antérieures.
17. Traitement antérieur avec des agents expérimentaux ≤ 21 jours (≤ 4 semaines pour les anticorps monoclonaux présentant des signes de MP) ou ≤ 5 leurs demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude. Un minimum de 10 jours doit s'écouler entre le traitement précédent et le début du protocole de traitement.
18. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et pas complètement récupéré des complications de la chirurgie.
19. Infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV ou autre infection grave dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu (test non requis) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
21. Patients avec un test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant la présence du virus, par exemple, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou positif pour l'anticorps de l'hépatite C (anti-VHC) (sauf si l'ARN du VHC est négatif).
22. Malignité secondaire active nécessitant un traitement. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, endomètre, col de l'utérus/dysplasie, mélanome ou sein) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée à l'étude et aucune thérapie supplémentaire n'est requise pendant la période d'étude
23. Toute comorbidité cliniquement significative, telle qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une fonction cardiaque altérée connue ou une maladie cardiaque cliniquement significative, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude.
24. Patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude (nivolumab, cetuximab ou paclitaxel) ou à l'un de leurs excipients.
25. Neuropathie périphérique symptomatique de grade ≥ 2 selon le CTCAE v5.0
26. Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou autre événement thromboembolique significatif ≤ 8 semaines avant le début du traitement à l'étude.
27. Antécédents de trouble cutané grave qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la conduite de l'étude.