Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo niwolumabu w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów z rakiem głowy i szyi, u których nie można zastosować chemioterapii opartej na cisplatynie (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Kryteria przyjęcia:

1. Przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, należy wyrazić dobrowolną pisemną zgodę.
2. Histologicznie potwierdzony HNSCC (jama ustna, część ustna gardła, gardło dolne, krtań) niekwalifikujący się do leczenia z zamiarem wyleczenia (operacja lub radioterapia z chemioterapią lub bez).
3. Pacjenci nieleczeni wcześniej z powodu nawrotu choroby/przerzutów.
4. Choroba mierzalna radiologicznie zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1. Wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postęp choroby jest zgodny z RECIST wersja 1.1.

5. Pacjenci niezdolni do chemioterapii opartej na cisplatynie, zdefiniowani jako „niezdolni” na podstawie:

   1. Karnowskiego 70% lub
   2. Karnofsky'ego 80-100% i podatne na chemioterapię, ale:

   I. Zaburzenia czynności nerek, klirens kreatyniny > 30 ml/min i < 80 ml/min GFR można ocenić za pomocą bezpośredniego pomiaru (EDTA lub klirens kreatyniny), jeśli jest dostępny, lub za pomocą obliczenia stężenia kreatyniny w surowicy lub osoczu (patrz aneks 5), lub

   II. ubytek słuchu stopnia ≥2, zgodnie z NCI CTCAE v 5.0, lub

   iii. Niewydolność serca klasy III według New York Heart Association (załącznik 9), lub

   iv. Historia reakcji alergicznych na cisplatynę, karboplatynę lub inne związki zawierające platynę lub

   v. Wcześniejsza dawka cisplatyny ≥225 mg/m2 w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej (pacjent, który otrzymał wcześniej RT + 3 cykle cisplatyny 100 mg/m2 lub 3 cykle indukcji TPF (z cisplatyną ≥75/m2) w przypadku miejscowo zaawansowanego pierwotnego raka HN można uwzględnić) lub

   wi. Progresja lub nawrót choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od otrzymania terapii opartej na platynie, stosowanej jako neoadiuwant, terapia adjuwantowa lub w skojarzeniu z chemioterapią i radioterapią oraz otrzymali cisplatynę w dawce co najmniej 200 mg/m2 pc.

6. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat. Pacjenci w wieku ≥70 lat mogą być włączeni tylko z oceną stanu zdrowia G8 (Geriatryczna 8) ≥ 14.

7. Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bilirubina całkowita musi być ≤2 × górna granica normy (GGN).
   2. Magnez ≥ dolna granica normy.
   3. Wapń ≥ dolna granica normy.
   4. AlAT i AspAT muszą być ≤3 × GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być ≤5x GGN.
   5. Hemoglobina musi wynosić ≥9 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) musi wynosić ≥1,500/µl, WBC musi wynosić ≥2,000/µl, a liczba płytek krwi musi wynosić ≥100,000/µl.
8. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię jako terapię podstawową, kwalifikują się, jeśli radioterapia została zakończona > 4 tygodnie przed włączeniem.
9. Dokumentacja statusu PD-L1 przez IHC przeprowadzona przez centralne laboratorium podczas randomizacji. Należy przesłać próbkę tkanki guza sprzed leczenia. Preferowana jest nowo pobrana biopsja (w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia), ale dopuszczalna jest próbka archiwalna, jeśli dostępnych jest kilka próbek guza, badanie należy przeprowadzić na ostatnio pobranej próbce guza.
10. W przypadku guza jamy ustnej i gardła HNSCC wymagana jest dokumentacja statusu HPV p16 (OPC). W przypadku pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła miejsca określono w załączniku 8. Status HPV tkanki nowotworowej należy określić lokalnie podczas badań przesiewowych za pomocą dowolnej z następujących metod: p16 IHC, hybrydyzacja in situ lub test oparty na reakcji łańcuchowej polimerazy. Jeśli status HPV na podstawie p16 IHC jest pozytywny, konieczne jest potwierdzenie wyniku metodą PCR.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku <18 lat. Pacjenci w wieku ≥ 70 lat nie powinni być uwzględniani w ocenie stanu zdrowia G8 (Geriatrycznej 8) < 14.
2. Karnowskiego <70%.

3. Pacjenci spełniający więcej niż jedno z poniższych kryteriów:

   1. Karnowskiego 70%,
   2. upośledzoną czynność nerek, klirens kreatyniny >30 ml/min i <80 ml/min GFR można ocenić za pomocą bezpośredniego pomiaru (EDTA lub klirens kreatyniny), jeśli jest dostępny, lub za pomocą obliczenia stężenia kreatyniny w surowicy lub osoczu (patrz aneks 5),
   3. Niewydolność serca klasy III według New York Heart Association (załącznik 9).
4. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa, utraty słuchu i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.
5. Histologicznie potwierdzony nawrotowy lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy o nieznanym pierwotnym charakterze, nosogardła lub inny niż płaskonabłonkowy (np. czerniak błony śluzowej).
6. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Rakotwórcze zapalenie opon mózgowych.
8. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub nieoczekiwanymi stanami nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego mogą być włączeni.
9. Rozpoznanie niedoboru odporności lub jakiegokolwiek stanu wymagającego ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg równoważnika prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni leczenia.
10. Historia zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami; historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
11. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie nie mogą być włączeni do badania, jeśli mają objawową śródmiąższową chorobę płuc (stopień 3-4) i/lub słabą czynność płuc.
12. Wcześniejsza terapia eksperymentalnymi szczepionkami przeciwnowotworowymi; dowolne środki kostymulujące komórki T lub inhibitory szlaków punktów kontrolnych, takie jak przeciwciało anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4; lub inne czynniki specyficznie ukierunkowane na limfocyty T są zabronione.
13. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, w tym nadużywanie narkotyków lub alkoholu, która w opinii badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
14. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
15. Kobiety w okresie laktacji i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy w okresie przesiewowym.
16. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe lub radioterapia krótsze niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku lub nieustąpienie ostrych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii i radioterapii.
17. Wcześniejsze leczenie badanymi czynnikami ≤21 dni (≤4 tygodnie w przypadku przeciwciał monoklonalnych z objawami PD) lub ≤5 ich okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Od wcześniejszej terapii do rozpoczęcia terapii według protokołu powinno upłynąć co najmniej 10 dni.
18. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i brak pełnego powrotu do zdrowia po jakichkolwiek powikłaniach po operacji.
19. Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej lub inna poważna infekcja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni (test nie jest wymagany) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
21. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazującego na obecność wirusa, np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) dodatnie (z wyjątkiem przypadków HCV-RNA ujemnych).
22. Aktywny wtórny nowotwór wymagający leczenia. Pacjentki z przebytymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry oraz raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi) są wykluczone, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączenia do badania i nie jest wymagana żadna dodatkowa terapia w okresie badania
23. Wszelkie istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, znane upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
24. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały reakcje nadwrażliwości na badane leki (niwolumab, cetuksymab lub paklitaksel) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
25. Objawowa neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 na podstawie CTCAE v5.0
26. Zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub inne istotne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe ≤ 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
27. Historia ciężkich chorób skóry, które w opinii badacza mogą zakłócać prowadzenie badania.