Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di nivolumab in combinazione con paclitaxel in soggetti con carcinoma della testa e del collo non idonei alla chemioterapia a base di cisplatino (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso volontario scritto deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard.
2. HNSCC confermato istologicamente (cavità orale, orofaringe, ipofaringe, laringe) non suscettibile di terapia con intento curativo (chirurgia o radioterapia con o senza chemioterapia).
3. Pazienti non precedentemente trattati per malattia ricorrente/metastatica.
4. Malattia misurabile radiograficamente come definita da RECIST versione 1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la progressione della malattia secondo RECIST versione 1.1.

5. Pazienti impossibilitati alla chemioterapia a base di cisplatino, definiti "incapaci" da:

   1. Karnofsky 70% o
   2. Karnofsky 80-100% e suscettibile di chemioterapia, ma:

   io. Funzionalità renale compromessa, clearance della creatinina >30 ml/min e GFR <80 ml/min potrebbero essere valutati mediante misurazione diretta (EDTA o clearance della creatinina) se disponibile o mediante calcolo della creatinina sierica o plasmatica (vedere allegato 5), oppure

   ii. perdita dell'udito di grado ≥2, secondo NCI CTCAE v 5.0, o

   iii. Insufficienza cardiaca di classe III secondo la New York Heart Association (allegato 9), o

   iv. Storia di reazioni allergiche a cisplatino, carboplatino o altri composti contenenti platino o

   v. Dose precedente di cisplatino ≥225 mg/m² per malattia localmente avanzata (un paziente che ha ricevuto una precedente RT + 3 cicli di cisplatino 100 mg/m2 o 3 cicli di TPF di induzione (con cisplatino ≥75/m2) per carcinoma HN primario localmente avanzato possono essere inclusi), o

   VI. Progressione della malattia o recidiva durante o entro 6 mesi dalla somministrazione di una terapia a base di platino somministrata come terapia neoadiuvante, adiuvante o come chemioterapia concomitante con radioterapia e hanno ricevuto almeno 200 mg/m2 di cisplatino.

6. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni. I pazienti di età ≥70 anni possono essere inclusi solo con un punteggio di screening dello stato di salute G8 (geriatrico 8) ≥ 14.

7. Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. La bilirubina totale deve essere ≤2 × il limite superiore della norma (ULN).
   2. Magnesio ≥ limite inferiore della norma.
   3. Calcio ≥ limite inferiore della norma.
   4. ALT e AST devono essere ≤3 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5x ULN.
   5. L'emoglobina deve essere ≥9 g/dL, la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere ≥1.500/µL, I globuli bianchi devono essere ≥2.000/µL e la conta piastrinica deve essere ≥100.000/µL.
8. I soggetti che hanno ricevuto radiazioni come terapia primaria sono idonei se il trattamento con radioterapia è stato completato > 4 settimane prima dell'inclusione.
9. Documentazione dello stato PD-L1 da parte di IHC eseguita dal laboratorio centrale alla randomizzazione. Deve essere inviato un campione di tessuto tumorale pre-trattamento. È preferibile una biopsia appena ottenuta (entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio), ma è accettabile un campione d'archivio, se sono disponibili diversi campioni tumorali, il test deve essere eseguito sul campione tumorale ottenuto più di recente.
10. La documentazione dello stato HPV p16 (OPC) è richiesta per il tumore HNSCC dell'orofaringe. Per i soggetti con carcinoma orofaringeo, i siti sono definiti nell'allegato 8. Lo stato HPV del tessuto tumorale deve essere determinato localmente allo screening mediante uno dei seguenti metodi: p16 IHC, ibridazione in situ o test basato sulla reazione a catena della polimerasi. Se lo stato HPV tramite p16 IHC è positivo, è obbligatoria la conferma del risultato tramite PCR.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età <18 anni. I pazienti di età ≥ 70 anni non devono essere inclusi con un punteggio di screening dello stato di salute G8 (geriatrico 8) < 14.
2. Karnofsky <70%.

3. Pazienti che soddisfano più di uno dei seguenti criteri:

   1. Karnofsky 70%,
   2. Funzionalità renale compromessa, clearance della creatinina >30 mL/min e <80 mL/min GFR possono essere valutati mediante misurazione diretta (EDTA o clearance della creatinina) se disponibile o mediante calcolo della creatinina sierica o plasmatica (vedere allegato 5),
   3. Insufficienza cardiaca di classe III secondo la New York Heart Association (allegato 9).
4. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine, perdita dell'udito e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
5. Carcinoma a cellule squamose recidivante o metastatico confermato istologicamente di istologie rinofaringee o non squamose primarie sconosciute (p. es., melanoma della mucosa).
6. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee.
7. Meningite cancerogena.
8. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono essere inclusi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale o condizioni impreviste di recidiva in assenza di un fattore scatenante esterno.
9. Diagnosi di immunodeficienza o qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento.
10. Storia di polmonite che richiede trattamento con steroidi; storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
11. I pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale non possono essere inclusi se presentano ILD sintomatica (Grado 3-4) e/o scarsa funzionalità polmonare.
12. Terapia precedente con vaccini antitumorali sperimentali; qualsiasi agente di costimolazione delle cellule T o inibitori delle vie del checkpoint, come anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4; o altri agenti specificamente mirati alle cellule T sono proibiti.
13. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica, incluso l'abuso di droghe o alcol, che potrebbe, a parere dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
14. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
15. Pazienti di sesso femminile che stanno allattando e allattano o un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening.
16. Trattamento antitumorale sistemico o radioterapia inferiore a 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio o non recuperato da effetti tossici acuti da precedenti chemioterapia e radioterapia.
17. Trattamento precedente con agenti sperimentali ≤21 giorni (≤4 settimane per anticorpi monoclonali con evidenza di PD) o ≤5 loro emivita (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose del trattamento in studio. Devono trascorrere almeno 10 giorni dalla terapia precedente all'inizio della terapia del protocollo.
18. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e non si è ripreso completamente da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico.
19. Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa o altra grave infezione entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (test non richiesto) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
21. Pazienti con test positivo per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indica la presenza del virus, ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) positivo (eccetto se HCV-RNA negativo).
22. Malignità secondaria attiva che richiede un trattamento. I pazienti con pregressi tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima ingresso nello studio e non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio
23. Qualsiasi comorbilità clinicamente significativa, come malattia polmonare incontrollata, compromissione della funzione cardiaca nota o malattia cardiaca clinicamente significativa, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
24. Pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità ai farmaci in studio (nivolumab, cetuximab o paclitaxel) o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
25. Neuropatia periferica sintomatica di grado ≥ 2 sulla base del CTCAE v5.0
26. Embolia polmonare, trombosi venosa profonda o altro evento tromboembolico significativo ≤ 8 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
27. - Anamnesi di grave disturbo della pelle che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la condotta dello studio.