Vizsgálat a nivolumab hatékonyságának és biztonságosságának felmérésére paklitaxellel kombinálva olyan betegeknél, akiknél a fej- és nyakrákban szenvedő betegek ciszplatin-alapú kemoterápiára (NIVOTAX) nem alkalmazhatók (NIVOTAX)

Bevételi kritériumok:

1. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak.
2. Szövettanilag igazolt HNSCC (szájüreg, oropharynx, hypopharynx, gége), amely nem alkalmas gyógyító célú terápiára (műtét vagy sugárterápia kemoterápiával vagy anélkül).
3. Kiújuló/metasztatikus betegség miatt korábban nem kezelt betegek.
4. Radiográfiailag mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a betegség progressziója a RECIST 1.1-es verziója szerint történik.

5. A ciszplatin alapú kemoterápiára nem képes betegek, akiket a következőképpen határoztak meg:

   1. Karnofsky 70% ill
   2. Karnofsky 80-100% és kemoterápiára alkalmas, de:

   én. Károsodott veseműködés, a kreatinin-clearance >30 ml/perc és <80 ml/perc GFR közvetlen méréssel (EDTA vagy kreatinin-clearance), ha rendelkezésre áll, vagy szérum- vagy plazmakreatinin-számítással (lásd 5. melléklet), értékelhető, vagy

   ii. fokozatú ≥2 halláscsökkenés az NCI CTCAE v 5.0 szerint, vagy

   iii. III. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association szerint (9. melléklet), ill

   iv. A ciszplatinnal, karboplatinnal vagy más platinatartalmú vegyületekkel szembeni allergiás reakció a kórtörténetben, ill.

   v. ≥225 mg/m2 ciszplatin előzetes adagja lokálisan előrehaladott betegség esetén (olyan beteg, aki korábban RT + 3 ciklus 100 mg/m2 ciszplatin vagy 3 ciklus indukciós TPF (ciszplatinnal ≥75/m2) lokálisan előrehaladott primer HN rák esetén beépíthető), ill

   vi. Betegség progressziója vagy visszaesése neoadjuváns, adjuváns terápiaként vagy sugárkezeléssel egyidejűleg alkalmazott platinaalapú terápia során vagy azt követően 6 hónapon belül, és legalább 200 mg/m2 ciszplatint kaptak.

6. 18 év feletti férfi vagy női betegek. A 70 évesnél idősebb betegek csak G8-as (geriátriai 8-as) egészségügyi szűrési pontszámmal 14-nél magasabbak.

7. Az alábbiakban meghatározott klinikai laboratóriumi értékek a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 28 napon belül:

   1. Az összbilirubin értékének ≤2-szerese kell legyen a normálérték felső határának (ULN).
   2. Magnézium ≥ a normálérték alsó határa.
   3. Kalcium ≥ a normálérték alsó határa.
   4. Az ALT-nak és az AST-nak ≤3 × ULN-nek kell lennie, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 5-szöröse kell legyen.
   5. A hemoglobinnak ≥9 g/dl-nek, az abszolút neutrofilszámnak (ANC) ≥1500/µL-nek kell lennie, A fehérvérsejtszámnak ≥2.000/µl-nek, a vérlemezkeszámnak pedig ≥100.000/µL-nek kell lennie.
8. Azok az alanyok, akik elsődleges terápiaként sugárkezelésben részesültek, akkor jogosultak arra, hogy a sugárterápiás kezelést a felvétel előtt több mint 4 héttel befejezték.
9. A PD-L1 státusz dokumentálása IHC-vel, amelyet a központi labor végzett randomizáláskor. A kezelés előtti daganatszövetmintát kell küldeni. Az újonnan vett biopszia (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül) előnyben részesített, de elfogadható az archív minta is, ha több tumorminta áll rendelkezésre, a vizsgálatot a legutóbb vett tumormintán kell elvégezni.
10. Az oropharynx HNSCC-daganatához a HPV p16 státusz (OPC) dokumentálása szükséges. A szájgaratrákban szenvedő alanyok esetében a helyszíneket a 8. melléklet határozza meg. A tumorszövet HPV-státuszát lokálisan kell meghatározni a szűrés során a következő módszerek bármelyikével: p16 IHC, in situ hibridizáció vagy polimeráz láncreakción alapuló vizsgálat. Ha a HPV-státusz p16 IHC-vel pozitív eredményt mutat, a PCR-rel történő megerősítés kötelező.

Kizárási kritériumok:

1. 18 év alatti férfi vagy női betegek. A 70 évesnél idősebb betegeket nem szabad a G8-as (geriátriai 8-as) 14-nél kisebb egészségi állapot szűrési pontszámba bevonni.
2. Karnofsky <70%.

3. Azok a betegek, akik az alábbi kritériumok közül többnek is megfelelnek:

   1. Karnofsky 70%,
   2. Károsodott veseműködés, a kreatinin-clearance >30 ml/perc és <80 ml/perc GFR közvetlen méréssel (EDTA vagy kreatinin-clearance), ha rendelkezésre áll, vagy szérum- vagy plazmakreatinin-számítással értékelhető (lásd 5. melléklet),
   3. III. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association szerint (9. melléklet).
4. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát, a vitiligot, a halláskárosodást és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.
5. Szövettanilag igazolt kiújuló vagy áttétes laphámrák ismeretlen primer, orrgarat vagy nem laphámsejtes szövettan (pl. nyálkahártya melanoma).
6. Aktív agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok.
7. Karcinómás agyhártyagyulladás.
8. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun pajzsmirigy-gyulladás miatti reziduális pajzsmirigy-gyulladásban szenvedő alanyok, vagy külső kiváltó ok hiányában a kiújulás váratlan állapota megengedett.
9. Immunhiány vagy bármely olyan állapot diagnosztizálása, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a kezelést követő 14 napon belül.
10. Szteroid kezelést igénylő tüdőgyulladás anamnézisében; az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, gyógyszer okozta tüdőgyulladás, tüdőgyulladás szerveződése, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
11. Azok a betegek, akiknek anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel, nem vehetők figyelembe, ha tüneti ILD-vel (3-4. fokozat) és/vagy rossz a tüdőfunkciójuk.
12. Előzetes terápia kísérleti daganatellenes vakcinákkal; bármely T-sejt kostimuláló ágens vagy az ellenőrzőpont-útvonalak inhibitora, például anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitest; vagy más specifikusan T-sejteket célzó szerek tilosak.
13. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, beleértve a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélést, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését.
14. Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
15. Szoptató és szoptató nőbetegek vagy pozitív szérum terhességi teszt a szűrési időszakban.
16. Szisztémás rákellenes kezelés vagy sugárterápia kevesebb, mint 4 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, vagy nem gyógyultak meg a korábbi kemoterápia és sugárterápia akut toxikus hatásaiból.
17. Vizsgálati szerekkel végzett előzetes kezelés ≤21 nappal (≤4 hét a PD-re utaló monoklonális antitestek esetében) vagy ≤5 felezési ideje (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Legalább 10 napnak kell eltelnie az előző kezeléstől a protokollterápia megkezdéséig.
18. Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, és nem gyógyult meg teljesen a műtétből származó komplikációkból.
19. Szisztémás fertőzés, amely intravénás antibiotikus kezelést igényel, vagy más súlyos fertőzés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.
20. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív (teszt nem szükséges), vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS).
21. Pozitív hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra utaló teszttel rendelkező betegek, amelyek vírus jelenlétét jelzik, pl. Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) pozitív, vagy Hepatitis C antitest (anti-HCV) pozitív (kivéve, ha HCV-RNS negatív).
22. Aktív másodlagos rosszindulatú daganat, amely kezelést igényel. Korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek (kivéve a nem melanómás bőrrákot és a következő in situ daganatokat: hólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyálkahártya-, méhnyak-/diszplázia, melanoma vagy emlőrák) kizárásra kerülnek, kivéve, ha a teljes remissziót legalább 2 évvel a kezelés előtt elérték. vizsgálatba való belépés, és a vizsgálati időszak alatt nincs szükség további terápiára
23. Bármilyen klinikailag jelentős kísérőbetegség, például kontrollálatlan tüdőbetegség, ismert károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a beteg vizsgálatban való részvételét.
24. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében túlérzékenységi reakciók fordultak elő a vizsgált gyógyszerekkel (nivolumab, cetuximab vagy paklitaxel) vagy bármely segédanyagukkal szemben.
25. A CTCAE v5.0 alapján ≥ 2. fokozatú tüneti perifériás neuropátia
26. Tüdőembólia, mélyvénás trombózis vagy egyéb jelentős thromboemboliás esemény ≤ 8 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
27. Súlyos bőrbetegség anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a vizsgálat lefolytatását.