Studie k posouzení účinnosti a bezpečnosti nivolumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů s rakovinou hlavy a krku neschopnými chemoterapie na bázi cisplatiny (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas.
2. Histologicky potvrzený HNSCC (ústní dutina, orofarynx, hypofarynx, hrtan) nepřístupný k léčbě s kurativním záměrem (chirurgie nebo radioterapie s chemoterapií nebo bez ní).
3. Pacienti dříve neléčení pro recidivující/metastatické onemocnění.
4. Radiograficky měřitelné onemocnění podle definice v RECIST verze 1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě progrese onemocnění podle RECIST verze 1.1.

5. Pacienti neschopní chemoterapie na bázi cisplatiny, definovaní jako „neschopní“ podle:

   1. Karnofsky 70% popř
   2. Karnofsky 80-100% a přístupný chemoterapii, ale:

   i. Zhoršená funkce ledvin, clearance kreatininu >30 ml/min a <80 ml/min GFR mohou být hodnoceny přímým měřením (EDTA nebo clearance kreatininu), pokud je k dispozici, nebo výpočtem ze sérového nebo plazmatického kreatininu (viz příloha 5), ​​popř.

   ii. stupeň ≥2 nedoslýchavost, dle NCI CTCAE v 5.0, popř

   iii. Srdeční selhání třídy III dle New York Heart Association (příloha 9), popř

   iv. Anamnéza alergických reakcí na cisplatinu, karboplatinu nebo jiné sloučeniny obsahující platinu popř

   v. Předchozí dávka cisplatiny ≥225 mg/m² pro lokálně pokročilé onemocnění (pacient, který dostal předchozí RT + 3 cykly cisplatiny 100 mg/m2 nebo 3 cykly indukční TPF (s cisplatinou ≥75/m2) pro lokálně pokročilý primární karcinom HN lze zařadit), popř

   vi. Progrese onemocnění nebo relaps během nebo do 6 měsíců po léčbě na bázi platiny podávané jako neoadjuvantní, adjuvantní léčba nebo jako souběžná chemoterapie s radioterapií a dostávali alespoň 200 mg/m2 cisplatiny.

6. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let. Pacienti ve věku ≥ 70 let mohou být zahrnuti pouze se skóre screeningu zdravotního stavu G8 (geriatrické 8) ≥ 14.

7. Klinické laboratorní hodnoty specifikované níže během 28 dnů před první dávkou studovaného léku:

   1. Celkový bilirubin musí být ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN).
   2. Hořčík ≥ spodní hranice normálu.
   3. Vápník ≥ spodní hranice normálu.
   4. ALT a AST musí být ≤ 3 × ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN.
   5. Hemoglobin musí být ≥9 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být ≥1500/µL, WBC musí být ≥2 000/µL a počet krevních destiček musí být ≥100 000/µL.
8. Subjekty, které dostaly ozařování jako primární terapii, jsou způsobilé, pokud léčba ozařováním byla dokončena > 4 týdny před zařazením.
9. Dokumentace stavu PD-L1 pomocí IHC provedená centrální laboratoří při randomizaci. Měl by být odeslán vzorek nádorové tkáně před léčbou. Upřednostňuje se nově získaná biopsie (do 6 měsíců před zahájením studijní léčby), ale je přijatelný archivní vzorek, pokud je k dispozici několik vzorků nádoru, testování by mělo být provedeno na posledním získaném vzorku nádoru.
10. Pro HNSCC tumor orofaryngu je vyžadována dokumentace stavu HPV p16 (OPC). Pro subjekty s rakovinou orofaryngu jsou místa definována v příloze 8. HPV status nádorové tkáně musí být lokálně stanoven při screeningu kteroukoli z následujících metod: p16 IHC, hybridizace in situ nebo test založený na polymerázové řetězové reakci. Pokud je stav HPV pomocí p16 IHC pozitivní, je povinné potvrzení výsledku pomocí PCR.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku < 18 let. Pacienti ve věku ≥ 70 let by neměli být zahrnuti se skóre screeningu zdravotního stavu G8 (geriatrické 8) < 14.
2. Karnofského <70 %.

3. Pacienti, kteří splňují více než jedno z následujících kritérií:

   1. Karnofsky 70 %,
   2. Zhoršená funkce ledvin, clearance kreatininu >30 ml/min a <80 ml/min GFR by mohly být hodnoceny přímým měřením (EDTA nebo clearance kreatininu), pokud je k dispozici, nebo výpočtem ze sérového nebo plazmatického kreatininu (viz příloha 5),
   3. Srdeční selhání třídy III podle New York Heart Association (příloha 9).
4. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga, ztráty sluchu a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
5. Histologicky potvrzený recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom neznámého primárního, nazofaryngu nebo neskvamózní histologie (např. slizniční melanom).
6. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy.
7. Karcinomatózní meningitida.
8. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Je povoleno zahrnout subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituci nebo neočekávanými stavy recidivy při absenci vnějšího spouštěče.
9. Diagnóza imunodeficience nebo jakéhokoli stavu vyžadujícího systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od léčby.
10. anamnéza pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy; anamnéza idiopatické plicní fibrózy, polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku; je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
11. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze nemohou být zařazeni, pokud mají symptomatickou intersticiální plicní chorobu (3.–4. stupeň) a/nebo špatnou plicní funkci.
12. Předchozí léčba experimentálními protinádorovými vakcínami; jakákoli kostimulační činidla T-buněk nebo inhibitory kontrolních drah, jako je anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátka; nebo jiná činidla specificky zacílená na T buňky jsou zakázána.
13. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, včetně zneužívání drog nebo alkoholu, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
14. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
15. Pacientky, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu.
16. Systémová protinádorová léčba nebo radioterapie kratší než 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studované léčby nebo bez zotavení z akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie.
17. Předchozí léčba hodnocenými látkami ≤ 21 dní (≤ 4 týdny pro monoklonální protilátky s průkazem PD) nebo ≤ 5 jejich poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby. Od předchozí terapie do zahájení protokolární terapie by mělo uplynout minimálně 10 dní.
18. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a bez úplného zotavení z jakýchkoli komplikací po operaci.
19. Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
20. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) (testování není vyžadováno) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
21. Pacienti s pozitivním testem na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C indikující přítomnost viru, např. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV) (kromě případů, kdy je HCV-RNA negativní).
22. Aktivní sekundární malignita, která vyžaduje léčbu. Pacienti s předchozími malignitami (kromě nemelanomových karcinomů kůže a následujících in situ karcinomů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstup do studie a během období studia není nutná žádná další terapie
23. Jakákoli klinicky významná přidružená onemocnění, jako je nekontrolované plicní onemocnění, známá zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.
24. Pacienti s anamnézou hypersenzitivních reakcí na studované léky (nivolumab, cetuximab nebo paklitaxel) nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
25. Symptomatická periferní neuropatie stupně ≥ 2 na základě CTCAE v5.0
26. Plicní embolie, hluboká žilní trombóza nebo jiná významná tromboembolická příhoda ≤ 8 týdnů před zahájením studijní léčby.
27. Závažná kožní porucha v anamnéze, která podle názoru zkoušejícího může narušovat průběh studie.