Studie ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van nivolumab in combinatie met paclitaxel bij proefpersonen met hoofd-halskanker die niet in staat zijn voor chemotherapie op basis van cisplatine (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg.
2. Histologisch bevestigd HNSCC (mondholte, orofarynx, hypofarynx, larynx) niet vatbaar voor therapie met curatieve intentie (chirurgie of radiotherapie met of zonder chemotherapie).
3. Patiënten die niet eerder zijn behandeld voor terugkerende/gemetastaseerde ziekte.
4. Radiografisch meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als ziekteprogressie volgens RECIST versie 1.1.

5. Patiënten die niet in staat zijn voor chemotherapie op basis van cisplatine, gedefinieerd als "niet in staat" door:

   1. Karnofsky 70% of
   2. Karnofsky 80-100% en vatbaar voor chemotherapie, maar:

   i. Verminderde nierfunctie, creatinineklaring >30 ml/min en <80 ml/min GFR kan worden beoordeeld door middel van directe meting (EDTA of creatinineklaring) indien beschikbaar of door berekening van serum- of plasmacreatinine (zie bijlage 5), of

   ii. graad ≥2 gehoorverlies, volgens de NCI CTCAE v 5.0, of

   iii. Klasse III hartfalen volgens de New York Heart Association (bijlage 9), of

   iv. Geschiedenis van allergische reacties op cisplatine, carboplatine of andere platinabevattende verbindingen of

   v. Eerdere dosis cisplatine ≥225 mg/m² voor lokaal gevorderde ziekte (een patiënt die eerder RT + 3 cycli cisplatine 100 mg/m2 of 3 cycli inductie TPF (met cisplatine ≥75/m2) kreeg voor lokaal gevorderde primaire HN-kanker kan worden opgenomen), of

   vi. Ziekteprogressie of terugval tijdens of binnen 6 maanden na het ontvangen van op platina gebaseerde therapie toegediend als neoadjuvante, adjuvante therapie of als gelijktijdige chemotherapie met radiotherapie en die ten minste 200 mg/m2 cisplatine hebben gekregen.

6. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar. Patiënten van ≥ 70 jaar oud kunnen alleen worden opgenomen met een G8 (Geriatric 8) gezondheidsstatusscreeningscore ≥ 14.

7. Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   1. Totaal bilirubine moet ≤2 × de bovengrens van normaal (ULN) zijn.
   2. Magnesium ≥ ondergrens van normaal.
   3. Calcium ≥ ondergrens van normaal.
   4. ALT en AST moeten ≤3 × ULN zijn, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤5x ULN moeten zijn.
   5. Hemoglobine moet ≥9 g/dl zijn, absoluut aantal neutrofielen (ANC) moet ≥1.500/µl zijn, WBC moet ≥2.000/µL zijn en het aantal bloedplaatjes moet ≥100.000/µL zijn.
8. Proefpersonen die bestraling als primaire therapie hebben gekregen, komen in aanmerking als de bestralingstherapiebehandeling > 4 weken voorafgaand aan inclusie is voltooid.
9. Documentatie van de PD-L1-status door IHC uitgevoerd door het centrale laboratorium bij randomisatie. Er moet een tumorweefselmonster voor de behandeling worden opgestuurd. Een nieuw verkregen biopsie (binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) heeft de voorkeur, maar een archiefmonster is aanvaardbaar. Als er meerdere tumormonsters beschikbaar zijn, moet het meest recent verkregen tumormonster worden getest.
10. Documentatie van de HPV p16-status (OPC) is vereist voor HNSCC-tumor van de orofarynx. Voor proefpersonen met orofarynxcarcinoom zijn de locaties gedefinieerd in bijlage 8. De HPV-status van tumorweefsel moet lokaal worden bepaald bij screening met een van de volgende methoden: p16 IHC, in situ hybridisatie of op polymerasekettingreactie gebaseerde assay. Als de HPV-status door p16 IHC positief is, is bevestiging door PCR verplicht.

Uitsluitingscriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten <18 jaar. Patiënten van ≥ 70 jaar mogen niet worden opgenomen met een G8 (Geriatric 8) gezondheidsstatusscreeningscore < 14.
2. Karnofsky <70%.

3. Patiënten die aan meer dan één van de volgende criteria voldoen:

   1. Karnofsky 70%,
   2. Verminderde nierfunctie, creatinineklaring >30 ml/min en <80 ml/min GFR kunnen worden beoordeeld door middel van directe meting (EDTA of creatinineklaring) indien beschikbaar of door berekening van serum- of plasmacreatinine (zie bijlage 5).
   3. Klasse III hartfalen volgens de New York Heart Association (bijlage 9).
4. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie behalve alopecia, vitiligo, gehoorverlies en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.
5. Histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van onbekende primaire, van de nasofarynx of niet-plaveiselcelcarcinoom (bijv. Mucosaal melanoom).
6. Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen.
7. Carcinomateuze meningitis.
8. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, of onverwachte omstandigheden van recidief bij afwezigheid van een externe trigger mogen worden opgenomen.
9. Diagnose van immunodeficiëntie of een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na de behandeling.
10. Geschiedenis van pneumonitis die behandeling met steroïden vereist; voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax; geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte kunnen niet worden opgenomen als ze symptomatische ILD (graad 3-4) en/of een slechte longfunctie hebben.
12. Voorafgaande therapie met experimentele antitumorvaccins; alle T-cel co-stimulatiemiddelen of remmers van controlepuntroutes, zoals anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4 antilichaam; of andere agentia die zich specifiek op T-cellen richten, zijn verboden.
13. Elke ernstige medische of psychiatrische aandoening, waaronder drugs- of alcoholmisbruik, die naar de mening van de onderzoeker de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
14. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
15. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven en borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode.
16. Systemische antikankerbehandeling of radiotherapie minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of niet hersteld van acute toxische effecten van eerdere chemotherapie en radiotherapie.
17. Eerdere behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen ≤21 dagen (≤4 weken voor monoklonale antilichamen met bewijs van PD) of ≤5 hun halfwaardetijden (welke korter is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Er moeten minimaal 10 dagen verstrijken vanaf de voorafgaande therapie tot het starten van de protocoltherapie.
18. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en niet volledig hersteld van eventuele complicaties van de operatie.
19. Systemische infectie waarvoor intraveneuze antibiotische therapie nodig is of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief (testen niet vereist), of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
21. Patiënten met een positieve test op het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus, wat wijst op de aanwezigheid van een virus, bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief of Hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positief (behalve als HCV-RNA negatief is).
22. Actieve secundaire maligniteit die behandeling vereist. Patiënten met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, karteldarm-, endometrium-, baarmoederhals-/dysplasie-, melanoom- of borstkanker) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en er is geen aanvullende therapie vereist tijdens de studieperiode
23. Alle klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, bekende verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
24. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op onderzoeksgeneesmiddelen (nivolumab, cetuximab of paclitaxel) of een van hun hulpstoffen.
25. Symptomatische perifere neuropathie van graad ≥ 2 op basis van de CTCAE v5.0
26. Longembolie, diepe veneuze trombose of andere significante trombo-embolische gebeurtenis ≤ 8 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling.
27. Geschiedenis van een ernstige huidaandoening die naar de mening van de onderzoeker het studiegedrag kan verstoren.