Estudo para avaliar a eficácia e a segurança de nivolumab em combinação com paclitaxel em indivíduos com câncer de cabeça e pescoço incapazes de quimioterapia à base de cisplatina (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Critério de inclusão:

1. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão.
2. HNSCC confirmado histologicamente (cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, laringe) não passível de terapia com intenção curativa (cirurgia ou radioterapia com ou sem quimioterapia).
3. Pacientes não tratados anteriormente para doença recorrente/metastática.
4. Doença mensurável radiograficamente, conforme definido pelo RECIST versão 1.1. Lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas como doença mensurável se a progressão da doença de acordo com RECIST versão 1.1.

5. Pacientes incapazes para quimioterapia à base de cisplatina, definidos como "incapazes" por:

   1. Karnofsky 70% ou
   2. Karnofsky 80-100% e passível de quimioterapia, mas:

   eu. Função renal prejudicada, depuração de creatinina >30 mL/min e <80 mL/min GFR pode ser avaliada por medição direta (EDTA ou depuração de creatinina), se disponível, ou por cálculo da creatinina sérica ou plasmática (ver anexo 5), ou

   ii. perda auditiva grau ≥2, de acordo com o NCI CTCAE v 5.0, ou

   iii. Insuficiência cardíaca classe III de acordo com a New York Heart Association (anexo 9), ou

   4. História de reações alérgicas à cisplatina, carboplatina ou outros compostos contendo platina ou

   v. Dose anterior de cisplatina ≥225 mg/m² para doença localmente avançada (um paciente que recebeu RT anterior + 3 ciclos de cisplatina 100 mg/m2 ou 3 ciclos de indução TPF (com cisplatina ≥75/m2) para câncer HN primário localmente avançado podem ser incluídos) ou

   vi. Progressão da doença ou recidiva durante ou dentro de 6 meses após receber terapia à base de platina administrada como neoadjuvante, terapia adjuvante ou como quimioterapia concomitante com radioterapia e receberam pelo menos 200 mg/m2 de cisplatina.

6. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos. Pacientes com idade ≥70 anos só podem ser incluídos com uma pontuação de rastreamento do estado de saúde G8 (Geriátrico 8) ≥ 14.

7. Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   1. A bilirrubina total deve ser ≤ 2 × o limite superior do normal (LSN).
   2. Magnésio ≥ limite inferior do normal.
   3. Cálcio ≥ limite inferior do normal.
   4. ALT e AST devem ser ≤3 × LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤5x LSN.
   5. A hemoglobina deve ser ≥9 g/dL, a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser ≥1.500/µL, WBC deve ser ≥2.000/µL e a contagem de plaquetas deve ser ≥100.000/µL.
8. Indivíduos que receberam radiação como terapia primária são elegíveis se o tratamento com radioterapia foi concluído > 4 semanas antes da inclusão.
9. Documentação do status PD-L1 por IHC realizada pelo laboratório central na randomização. Uma amostra de tecido tumoral pré-tratamento deve ser enviada. Uma biópsia obtida recentemente (dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo) é preferida, mas uma amostra de arquivo é aceitável. Se várias amostras de tumor estiverem disponíveis, o teste deve ser realizado na amostra de tumor obtida mais recentemente.
10. A documentação do status do HPV p16 (OPC) é necessária para o tumor HNSCC da orofaringe. Para indivíduos com câncer orofaríngeo, os locais são definidos no anexo 8. O status de HPV do tecido tumoral deve ser determinado localmente na triagem por qualquer um dos seguintes métodos: p16 IHC, hibridização in situ ou ensaio baseado em reação em cadeia da polimerase. Se o status de HPV por p16 IHC for positivo, a confirmação por PCR é obrigatória.

Critério de exclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade <18 anos. Pacientes com idade ≥ 70 anos não devem ser incluídos com pontuação de triagem de estado de saúde G8 (Geriátrico 8) < 14.
2. Karnofsky <70%.

3. Pacientes que atendem a mais de um dos seguintes critérios:

   1. Karnofsky 70%,
   2. Função renal prejudicada, depuração de creatinina >30 mL/min e <80 mL/min GFR pode ser avaliada por medição direta (EDTA ou depuração de creatinina), se disponível, ou por cálculo da creatinina sérica ou plasmática (ver anexo 5),
   3. Insuficiência cardíaca classe III de acordo com a New York Heart Association (anexo 9).
4. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, exceto para alopecia, vitiligo, perda auditiva e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.
5. Carcinoma espinocelular recorrente ou metastático confirmado histologicamente de origem desconhecida, da nasofaringe ou histologias não escamosas (por exemplo, melanoma de mucosa).
6. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas.
7. Meningite Carcinomatosa.
8. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou condições inesperadas de recorrência na ausência de um gatilho externo podem ser incluídos.
9. Diagnóstico de imunodeficiência ou qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias de tratamento.
10. História de pneumonite que requer tratamento com esteroides; história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax; história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
11. Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial não podem ser incluídos se tiverem DPI sintomática (Grau 3-4) e/ou função pulmonar deficiente.
12. Terapia prévia com vacinas antitumorais experimentais; quaisquer agentes de coestimulação de células T ou inibidores de vias de checkpoint, como anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4; ou outros agentes direcionados especificamente para células T são proibidos.
13. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave, incluindo abuso de drogas ou álcool, que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
14. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
15. Doentes do sexo feminino que estejam a amamentar e a amamentar ou com um teste de gravidez sérico positivo durante o período de rastreio.
16. Tratamento anticâncer sistêmico ou radioterapia com menos de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento em estudo ou não recuperado de efeitos tóxicos agudos de quimioterapia e radioterapia anteriores.
17. Tratamento prévio com agentes em investigação ≤21 dias (≤4 semanas para anticorpos monoclonais com evidência de DP) ou ≤5 suas meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Um mínimo de 10 dias deve decorrer desde a terapia anterior até o início da terapia de protocolo.
18. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e não se recuperou totalmente de quaisquer complicações da cirurgia.
19. Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
20. Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo (teste não necessário) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS).
21. Pacientes com teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando a presença do vírus, por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) positivo (exceto se HCV-RNA negativo).
22. Malignidade secundária ativa que requer tratamento. Pacientes com malignidades anteriores (exceto câncer de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes de entrada no estudo e nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo
23. Quaisquer comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do paciente no estudo.
24. Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade aos medicamentos em estudo (nivolumab, cetuximab ou paclitaxel) ou a qualquer um de seus excipientes.
25. Neuropatia periférica sintomática de Grau ≥ 2 com base no CTCAE v5.0
26. Embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou outro evento tromboembólico significativo ≤ 8 semanas antes do início do tratamento do estudo.
27. Histórico de doença de pele grave que, na opinião do investigador, pode interferir na condução do estudo.