Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de nivolumab en combinación con paclitaxel en sujetos con cáncer de cabeza y cuello que no pueden recibir quimioterapia basada en cisplatino (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Criterios de inclusión:

1. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar.
2. HNSCC confirmado histológicamente (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe) no susceptible de terapia con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia).
3. Pacientes no tratados previamente por enfermedad recurrente/metastásica.
4. Enfermedad medible radiográficamente según la definición de RECIST versión 1.1. Las lesiones previamente irradiadas solo se pueden considerar como enfermedad medible si la enfermedad progresa según RECIST versión 1.1.

5. Pacientes que no pueden recibir quimioterapia basada en cisplatino, definidos como "incapaces" por:

   1. Karnofsky 70% o
   2. Karnofsky 80-100% y susceptible de quimioterapia, pero:

   i. Deterioro de la función renal, aclaramiento de creatinina >30 ml/min y <80 ml/min GFR podría evaluarse mediante medición directa (EDTA o aclaramiento de creatinina) si está disponible o mediante el cálculo de la creatinina sérica o plasmática (ver anexo 5), o

   ii. pérdida auditiva de grado ≥2, según NCI CTCAE v 5.0, o

   iii. Insuficiencia cardiaca clase III según la New York Heart Association (anexo 9), o

   IV. Antecedentes de reacciones alérgicas al cisplatino, carboplatino u otros compuestos que contienen platino o

   v. Dosis previa de cisplatino ≥225 mg/m² para enfermedad localmente avanzada (un paciente que recibió RT previa + 3 ciclos de cisplatino 100 mg/m2 o 3 ciclos de TPF de inducción (con cisplatino ≥75/m2) para cáncer primario de HN localmente avanzado puede incluirse), o

   vi. Progresión o recaída de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a recibir una terapia basada en platino administrada como terapia neoadyuvante, adyuvante o como quimioterapia concomitante con radioterapia y han recibido al menos 200 mg/m2 de cisplatino.

6. Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años. Los pacientes de ≥70 años solo pueden incluirse con una puntuación de evaluación del estado de salud G8 (geriátrico 8) ≥ 14.

7. Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. La bilirrubina total debe ser ≤2 × el límite superior normal (LSN).
   2. Magnesio ≥ límite inferior de la normalidad.
   3. Calcio ≥ límite inferior de la normalidad.
   4. ALT y AST deben ser ≤3 × ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤5x ULN.
   5. La hemoglobina debe ser ≥9 g/dL, el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser ≥1.500/µL, WBC debe ser ≥2.000/µL y el recuento de plaquetas debe ser ≥100.000/µL.
8. Los sujetos que han recibido radiación como terapia primaria son elegibles si el tratamiento de radioterapia se completó > 4 semanas antes de la inclusión.
9. Documentación del estado de PD-L1 por IHC realizada por el laboratorio central en la aleatorización. Se debe enviar una muestra de tejido tumoral previa al tratamiento. Se prefiere una biopsia recién obtenida (dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio), pero una muestra de archivo es aceptable, si hay varias muestras de tumor disponibles, la prueba debe realizarse en la muestra de tumor obtenida más recientemente.
10. Se requiere documentación del estado de HPV p16 (OPC) para el tumor HNSCC de la orofaringe. Para los sujetos con cáncer de orofaringe, los sitios se definen en el anexo 8. El estado de VPH del tejido tumoral debe determinarse localmente en el cribado mediante cualquiera de los siguientes métodos: p16 IHC, hibridación in situ o ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa. Si el estado de HPV por p16 IHC es positivo, la confirmación del resultado por PCR es obligatoria.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos menores de 18 años. Los pacientes de ≥ 70 años de edad no deben incluirse con una puntuación de evaluación del estado de salud G8 (geriátrico 8) < 14.
2. Karnofsky <70%.

3. Pacientes que cumplan con más de uno de los siguientes criterios:

   1. Karnofsky 70%,
   2. Deterioro de la función renal, aclaramiento de creatinina >30 ml/min y <80 ml/min GFR podrían evaluarse mediante medición directa (EDTA o aclaramiento de creatinina) si está disponible o mediante el cálculo de la creatinina sérica o plasmática (ver anexo 5),
   3. Insuficiencia cardiaca clase III según la New York Heart Association (anexo 9).
4. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de la terapia anticancerígena previa, excepto alopecia, vitíligo, pérdida de audición y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
5. Carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico confirmado histológicamente de origen primario desconocido, de la nasofaringe o de histologías no escamosas (p. ej., melanoma mucoso).
6. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas.
7. Meningitis carcinomatosa.
8. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal o condiciones inesperadas de recurrencia en ausencia de un desencadenante externo.
9. Diagnóstico de inmunodeficiencia o cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de tratamiento.
10. Historia de neumonitis que requiere tratamiento con esteroides; antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección; Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
11. Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no pueden incluirse si tienen EPI sintomática (Grado 3-4) y/o función pulmonar deficiente.
12. Terapia previa con vacunas antitumorales experimentales; cualquier agente de coestimulación de células T o inhibidores de vías de puntos de control, tales como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4; u otros agentes dirigidos específicamente a las células T están prohibidos.
13. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave, incluido el abuso de drogas o alcohol, que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
14. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
15. Pacientes mujeres que están lactando y amamantando o una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
16. Tratamiento anticanceroso sistémico o radioterapia menos de 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o no se recuperó de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia y radioterapia previas.
17. Tratamiento previo con agentes en investigación ≤21 días (≤4 semanas para anticuerpos monoclonales con evidencia de PD) o ≤5 sus vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Debe transcurrir un mínimo de 10 días desde la terapia previa hasta el inicio de la terapia del protocolo.
18. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y no se recuperó por completo de cualquier complicación de la cirugía.
19. Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos IV u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo (no se requieren pruebas) o se sabe que tiene síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
21. Pacientes con prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indica la presencia del virus, por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si el ARN del VHC es negativo).
22. Neoplasia maligna secundaria activa que requiere tratamiento. Los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes de la ingreso al estudio y no se requiere terapia adicional durante el período del estudio
23. Cualquier comorbilidad clínicamente significativa, como enfermedad pulmonar no controlada, función cardíaca alterada conocida o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra afección que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
24. Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a los fármacos del estudio (nivolumab, cetuximab o paclitaxel) o a alguno de sus excipientes.
25. Neuropatía periférica sintomática de Grado ≥ 2 según CTCAE v5.0
26. Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda u otro evento tromboembólico significativo ≤ 8 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
27. Antecedentes de trastornos graves de la piel que, en opinión del investigador, puedan interferir con la realización del estudio.