Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Einschlusskriterien:

1. Vor der Durchführung von studienbezogenen Eingriffen, die nicht zur medizinischen Standardversorgung gehören, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden.
2. Histologisch gesichertes HNSCC (Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx), das einer Therapie mit kurativer Absicht (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) nicht zugänglich ist.
3. Patienten, die zuvor nicht wegen rezidivierender/metastasierter Erkrankung behandelt wurden.
4. Röntgenologisch messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1. Vorbestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn eine Krankheitsprogression gemäß RECIST Version 1.1 vorliegt.

5. Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind, definiert als „unfähig“ durch:

   1. Karnofsky 70% oder
   2. Karnofsky 80-100 % und für Chemotherapie geeignet, aber:

   ich. Eingeschränkte Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 80 ml/min GFR könnten durch direkte Messung (EDTA- oder Kreatinin-Clearance) sofern verfügbar oder durch Berechnung von Serum- oder Plasma-Kreatinin (siehe Anhang 5) oder bestimmt werden

   ii. Hörverlust Grad ≥2 gemäß NCI CTCAE v 5.0 oder

   iii. Herzinsuffizienz der Klasse III gemäß der New York Heart Association (Anhang 9), oder

   iv. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Cisplatin, Carboplatin oder andere platinhaltige Verbindungen oder

   v. Vorherige Cisplatin-Dosis ≥ 225 mg/m² bei lokal fortgeschrittener Erkrankung (ein Patient, der zuvor RT + 3 Zyklen Cisplatin 100 mg/m2 oder 3 Zyklen Induktions-TPF (mit Cisplatin ≥ 75/m2) bei lokal fortgeschrittenem primärem HN-Krebs erhalten hatte enthalten sein können) oder

   vi. Krankheitsprogression oder Rückfall während oder innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt einer platinbasierten Therapie, die als neoadjuvante, adjuvante Therapie oder als begleitende Chemotherapie mit Strahlentherapie verabreicht wird und mindestens 200 mg/m2 Cisplatin erhalten hat.

6. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren. Patienten im Alter von ≥ 70 Jahren können nur mit einem G8-Gesundheitsstatus-Screening-Score von ≥ 14 aufgenommen werden.

7. Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   1. Das Gesamtbilirubin muss ≤2 × der oberen Normgrenze (ULN) sein.
   2. Magnesium ≥ untere Normgrenze.
   3. Calcium ≥ Untergrenze des Normalwertes.
   4. ALT und AST müssen ≤ 3 × ULN sein, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 × ULN sein.
   5. Hämoglobin muss ≥9 g/dL sein, absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss ≥1.500/µL sein, WBC muss ≥2.000/µL und die Thrombozytenzahl muss ≥100.000/µL sein.
8. Patienten, die eine Bestrahlung als Primärtherapie erhalten haben, sind förderfähig, wenn die Bestrahlungstherapie > 4 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen wurde.
9. Dokumentation des PD-L1-Status durch IHC durch das Zentrallabor bei Randomisierung. Eine Tumorgewebeprobe vor der Behandlung sollte eingeschickt werden. Eine neu gewonnene Biopsie (innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung) wird bevorzugt, aber eine Archivprobe ist akzeptabel, wenn mehrere Tumorproben verfügbar sind, sollte der Test an der zuletzt entnommenen Tumorprobe durchgeführt werden.
10. Bei HNSCC-Tumoren des Oropharynx ist die Dokumentation des HPV-p16-Status (OPC) erforderlich. Bei Personen mit Oropharynxkrebs sind die Stellen in Anhang 8 definiert. Der HPV-Status des Tumorgewebes muss beim Screening lokal durch eine der folgenden Methoden bestimmt werden: p16 IHC, In-situ-Hybridisierung oder auf Polymerase-Kettenreaktion basierender Assay. Wenn der HPV-Status durch p16 IHC positiv ist, ist eine Bestätigung durch PCR obligatorisch.

Ausschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von < 18 Jahren. Patienten im Alter von ≥ 70 Jahren sollten nicht mit einem G8-Gesundheitsstatus-Screening-Score von < 14 aufgenommen werden.
2. Karnofsky <70%.

3. Patienten, die mehr als eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Karnofsky 70%,
   2. Eingeschränkte Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 80 ml/min GFR könnten durch direkte Messung (EDTA- oder Kreatinin-Clearance) falls verfügbar oder durch Berechnung von Serum- oder Plasma-Kreatinin (siehe Anhang 5) beurteilt werden,
   3. Herzinsuffizienz der Klasse III gemäß der New York Heart Association (Anhang 9).
4. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, Hörverlust und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
5. Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom unbekannter primärer, des Nasopharynx oder nicht-plattenepithelialer Histologien (z. B. Schleimhautmelanom).
6. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen.
7. Karzinomatöse Meningitis.
8. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder unerwarteten Rezidivzuständen ohne externen Auslöser dürfen eingeschlossen werden.
9. Diagnose einer Immunschwäche oder eines Zustands, der innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
10. Vorgeschichte einer Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert; Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
11. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte können nicht aufgenommen werden, wenn sie eine symptomatische ILD (Grad 3-4) und/oder eine schlechte Lungenfunktion haben.
12. Vorherige Therapie mit experimentellen Antitumor-Impfstoffen; beliebige T-Zell-Kostimulationsmittel oder Inhibitoren von Checkpoint-Wegen, wie Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper; oder andere Wirkstoffe, die speziell auf T-Zellen abzielen, sind verboten.
13. Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
14. Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs.
15. Patientinnen, die stillen und stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
16. Systemische Krebsbehandlung oder Strahlentherapie weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder sich nicht von akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie und Strahlentherapie erholt haben.
17. Vorbehandlung mit Prüfsubstanzen ≤ 21 Tage (≤ 4 Wochen für monoklonale Antikörper mit Hinweis auf PD) oder ≤ 5 ihrer Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Von der vorherigen Therapie bis zum Beginn der Protokolltherapie sollten mindestens 10 Tage vergehen.
18. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und noch nicht vollständig von irgendwelchen Komplikationen durch den chirurgischen Eingriff erholt.
19. Systemische Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie oder andere schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert.
20. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (kein Test erforderlich) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
21. Patienten mit positivem Test auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z. B. positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV) (außer wenn HCV-RNA negativ).
22. Aktive sekundäre Malignität, die einer Behandlung bedarf. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Gebärmutterschleimhaut-, Zervix-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre zuvor erreicht Studieneintritt und während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich
23. Alle klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, bekanntermaßen eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
24. Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auf Studienmedikamente (Nivolumab, Cetuximab oder Paclitaxel) oder einen ihrer Hilfsstoffe.
25. Symptomatische periphere Neuropathie Grad ≥ 2 basierend auf CTCAE v5.0
26. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder andere signifikante thromboembolische Ereignisse ≤ 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
27. Vorgeschichte einer schweren Hauterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studiendurchführung beeinträchtigen kann.