Исследование по оценке эффективности и безопасности ниволумаба в комбинации с паклитакселом у пациентов с раком головы и шеи, которым противопоказана химиотерапия на основе цисплатина (NIVOTAX) (NIVOTAX)

Критерии включения:

1. Перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, должно быть дано добровольное письменное согласие.
2. Гистологически подтвержденный ПРГШ (ротовая полость, ротоглотка, гортаноглотка, гортань), не поддающийся терапии с лечебной целью (хирургическое или лучевое лечение с химиотерапией или без нее).
3. Пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу рецидивирующего/метастатического заболевания.
4. Рентгенологически измеримое заболевание согласно RECIST версии 1.1. Ранее облученные поражения можно рассматривать как измеримое заболевание только в том случае, если заболевание прогрессирует в соответствии с RECIST версии 1.1.

5. Пациенты, неспособные к химиотерапии на основе цисплатина, определяемые как «неспособные» по:

   1. Карновски 70% или
   2. Карновского 80-100% и поддается химиотерапии, но:

   я. Нарушение функции почек, клиренс креатинина >30 мл/мин и <80 мл/мин. СКФ можно оценить прямым измерением (ЭДТА или клиренс креатинина), если таковые имеются, или расчетом по креатинину сыворотки или плазмы (см. приложение 5), или

   II. потеря слуха ≥2 степени, согласно NCI CTCAE v 5.0, или

   III. Сердечная недостаточность III класса по классификации New York Heart Association (приложение 9), или

   IV. История аллергических реакций на цисплатин, карбоплатин или другие платиносодержащие соединения или

   v. Предварительная доза цисплатина ≥225 мг/м² при местно-распространенном раке (пациент, который ранее получал ЛТ + 3 цикла цисплатина 100 мг/м² или 3 цикла индукционного TPF (с цисплатином ≥75/м²) при местно-распространенном первичном раке HN можно включить) или

   ви. Прогрессирование заболевания или рецидив во время или в течение 6 месяцев после получения терапии препаратами платины, назначаемой в качестве неоадъювантной, адъювантной терапии или в качестве сопутствующей химиотерапии с лучевой терапией и при получении не менее 200 мг/м2 цисплатина.

6. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет. Пациенты в возрасте ≥70 лет могут быть включены только с показателем скрининга состояния здоровья G8 (гериатрический 8) ≥ 14.

7. Клинические лабораторные показатели, как указано ниже, в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Общий билирубин должен быть ≤2 × верхняя граница нормы (ВГН).
   2. Магний ≥ нижней границы нормы.
   3. Кальций ≥ нижней границы нормы.
   4. АЛТ и АСТ должны быть ≤3×ВГН, если нет метастазов в печени, и в этом случае они должны быть ≤5×ВГН.
   5. Гемоглобин должен быть ≥9 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) должно быть ≥1500/мкл, WBC должен быть ≥2000/мкл, а количество тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл.
8. Субъекты, получившие лучевую терапию в качестве первичной терапии, имеют право на участие, если лечение лучевой терапией было завершено > 4 недель до включения.
9. Документирование статуса PD-L1 с помощью IHC, выполненное центральной лабораторией при рандомизации. Должен быть отправлен образец опухолевой ткани до лечения. Предпочтительна новая биопсия (в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения), но допустим и архивный образец. Если доступно несколько образцов опухоли, тестирование следует проводить на последнем полученном образце опухоли.
10. Документация статуса HPV p16 (OPC) требуется для HNSCC опухоли ротоглотки. Для субъектов с раком ротоглотки локализация определена в приложении 8. Статус ВПЧ в опухолевой ткани должен быть определен локально при скрининге любым из следующих методов: p16 IHC, гибридизация in situ или анализ на основе полимеразной цепной реакции. При положительном статусе ВПЧ по р16 ИГХ обязательно подтверждение результата ПЦР.

Критерий исключения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте до 18 лет. Пациентов в возрасте ≥ 70 лет не следует включать в исследование с баллом скрининга состояния здоровья G8 (гериатрический 8) < 14.
2. Карновски <70%.

3. Пациенты, которые соответствуют более чем одному из следующих критериев:

   1. Карновский 70%,
   2. Нарушение функции почек, клиренс креатинина >30 мл/мин и <80 мл/мин. СКФ можно оценить прямым измерением (ЭДТА или клиренс креатинина), если таковые имеются, или путем расчета креатинина сыворотки или плазмы (см. приложение 5).
   3. Сердечная недостаточность III класса по классификации New York Heart Association (приложение 9).
4. Любая нерешенная токсичность ≥2 степени NCI CTCAE в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго, потери слуха и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
5. Гистологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак неизвестной первичной формы, носоглотки или неплоскоклеточного рака (например, меланома слизистой оболочки).
6. Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.
7. Карциноматозный менингит.
8. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Допускается включение субъектов с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или неожиданными состояниями рецидива при отсутствии внешнего триггера.
9. Диагноз иммунодефицита или любого состояния, требующего системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после лечения.
10. История пневмонита, требующего лечения стероидами; наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз).
11. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе не могут быть включены, если у них есть симптоматическая ИЗЛ (степень 3-4) и/или плохая функция легких.
12. предшествующая терапия экспериментальными противоопухолевыми вакцинами; любые средства, ко-стимулирующие Т-клетки, или ингибиторы сигнальных путей, такие как анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антитела; или другие агенты, специально нацеленные на Т-клетки, запрещены.
13. Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, включая злоупотребление наркотиками или алкоголем, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
14. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
15. Пациентки женского пола, кормящие грудью или кормящие грудью, или пациенты с положительным сывороточным тестом на беременность в период скрининга.
16. Системное противораковое лечение или лучевая терапия менее 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы исследуемого лечения или не оправились от острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии и лучевой терапии.
17. Предварительное лечение исследуемыми агентами ≤21 дня (≤4 недели для моноклональных антител с признаками БП) или ≤5 периодов их полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. С момента начала терапии до начала терапии по протоколу должно пройти не менее 10 дней.
18. Серьезная хирургическая операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и полное отсутствие каких-либо осложнений после операции.
19. Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
21. Пациенты с положительным тестом на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающим на присутствие вируса, например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-ВГС) (за исключением случаев, когда отрицательный результат на РНК ВГС).
22. Активное вторичное злокачественное новообразование, требующее лечения. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: рака мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до операции. запись в исследование и дополнительная терапия не требуется в течение периода исследования
23. Любые клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, известное нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
24. Пациенты с реакциями гиперчувствительности на исследуемые препараты (ниволумаб, цетуксимаб или паклитаксел) или любые их вспомогательные вещества в анамнезе.
25. Симптоматическая периферическая невропатия степени ≥ 2 по шкале CTCAE v5.0
26. Легочная эмболия, тромбоз глубоких вен или другое серьезное тромбоэмболическое событие ≤ 8 недель до начала исследуемого лечения.
27. Тяжелое кожное заболевание в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может помешать проведению исследования.