Étude de certaines combinaisons chez les adultes atteints de myélofibrose
Une étude de phase Ib, multicentrique, en ouvert, d'escalade de dose et d'expansion de la plate-forme d'étude de certaines combinaisons chez des patients adultes atteints de myélofibrose
Le but de cette étude est d'étudier l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité préliminaire de l'association de MBG453 et NIS793 avec ou sans décitabine ou spartalizumab ainsi que de l'agent unique MBG453 et/ou NIS793 chez des sujets atteints de myélofibrose (MF). post-traitement avec un inhibiteur de Janus Kinase (JAK).
Dans cette étude, les thérapies combinées avec de nouveaux agents, y compris l'immunothérapie, se concentreront sur la détermination des combinaisons prometteuses qui offrent une sécurité et une efficacité acceptables indépendamment des inhibiteurs de JAK. Les combinaisons d'immunothérapies, telles que MBG453 en association avec NIS793, pourraient offrir le potentiel de cibler la MF à travers l'hétérogénéité génétique.
L'objectif principal de cette étude est de caractériser la sécurité, la tolérabilité et la dose recommandée pour chaque combinaison de traitement (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + décitabine et MBG453 + NIS793 + spartalizumab)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le but de cette étude est d'étudier l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité préliminaire de l'association de MBG453 et NIS793 avec ou sans décitabine ou spartalizumab ainsi que de l'agent unique MBG453 et/ou NIS793 chez des sujets atteints de myélofibrose (MF). post-traitement avec un inhibiteur de Janus Kinase (JAK).
Dans cette étude, les thérapies combinées avec de nouveaux agents, y compris l'immunothérapie, se concentreront sur la détermination des combinaisons prometteuses qui offrent une sécurité et une efficacité acceptables indépendamment des inhibiteurs de JAK. Les combinaisons d'immunothérapies, telles que MBG453 en association avec NIS793, pourraient offrir le potentiel de cibler la MF à travers l'hétérogénéité génétique.
L'objectif principal de cette étude est de caractériser la sécurité, la tolérabilité et la dose recommandée pour chaque combinaison de traitement (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + décitabine, MBG453 + NIS793 + spartalizumab).
Les objectifs secondaires sont : évaluer l'efficacité sur la base des critères de réponse révisés du Groupe de travail international pour la recherche et le traitement de la myélofibrose (IWG-MRT), évaluer l'effet de chaque traitement combiné pour retarder la progression de la MF et estimer le temps jusqu'à la survie sans progression (PFS ) et pour caractériser le profil pharmacocinétique de chaque bras de traitement L'étude est conçue comme une étude de phase Ib, multicentrique, en ouvert avec plusieurs bras de traitement. L'étude comprend une partie d'évaluation/augmentation de la dose et une partie d'expansion de la dose.
MBG453 en combinaison avec NIS793 sera exploré comme épine dorsale initiale. Au fur et à mesure que l'étude progresse et sur la base des données cliniques émergentes recueillies dans le cadre de cette étude, Novartis, en accord avec les investigateurs de l'étude, décidera si oui ou non :
- Poursuivre avec tout bras de traitement qui atteint la ou les doses recommandées pour explorer davantage la sécurité, la tolérabilité et l'activité anti-tumorale dans la partie d'expansion de la dose.
- Ajouter un troisième partenaire pour constituer un bras de traitement triplet dans la partie évaluation/augmentation de la dose (comme le bras de traitement 2 avec décitabine ou le bras de traitement 3 avec spartalizumab.
- Explorer l'agent unique MBG453 (groupe de traitement 4) et/ou l'agent unique NIS793 (groupe de traitement 5) dans la partie expansion de la dose afin d'évaluer les contributions de l'agent unique à l'efficacité.
La population de patients comprendra des hommes ou des femmes adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un diagnostic confirmé de myélofibrose primaire (PMF) tel que défini par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), ou de myélofibrose post-polycythémie vraie (PPV-MF), ou Thrombocytémie post-essentielle Myélofibrose (TEP-MF) basée sur les critères révisés de l'IWG-MRT, quel que soit le statut de la mutation JAK2 et doit avoir été traitée avec un inhibiteur de JAK pendant au moins 28 jours mais pas plus de 6 mois et expérimentée selon le Réponse sous-optimale de l'investigateur définie par la perte de réponse de la rate, ou l'aggravation des symptômes ou l'arrêt en raison d'événements indésirables (EI).
Analyse des données : l'objectif principal de l'étude est de caractériser la sécurité et la tolérance de chaque combinaison et d'identifier la dose recommandée. L'analyse principale sera basée sur un modèle bayésien de régression logistique hiérarchique (BHLRM) et sur des résumés d'autres paramètres d'innocuité et de tolérance. L'efficacité sera évaluée sur la base de l'IWG-MRT. Les données de l'étude seront analysées et rapportées sur la base des données de tous les patients jusqu'au moment où 80 % des patients ont terminé le suivi de la progression de la maladie ou ont interrompu l'étude pour une raison quelconque, et tous les patients ont terminé le traitement et la sécurité période de suivi.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion clés :
- Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
- Les sujets masculins ou féminins doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
- Les sujets ont un diagnostic de PMF tel que défini par les critères de l'OMS, ou un diagnostic de PET-MF ou de PPV-MF tel que défini par les critères de l'IWG-MRT (Groupe de travail international pour la recherche et le traitement de la myélofibrose).
Les sujets doivent avoir été traités avec un inhibiteur de JAK pendant ≥ 3 mois avec une réponse d'efficacité inadéquate définie comme une réduction < 10 % du volume de la rate par IRM ou une diminution < 30 % par rapport au départ de la longueur de la rate par examen physique ou une repousse de ces paramètres après une réponse initiale.
Et/ou
Traitement pendant ≥28 jours compliqué par :
- Développement d'un besoin de transfusion de globules rouges (au moins 2 unités/mois pendant 2 mois); ou
- EI de grade ≥ 3 : thrombocytopénie, anémie, hématome et/ou hémorragie pendant le traitement par un inhibiteur de JAK.
- Rate palpable d'au moins 5 cm du LCM au point de la plus grande protrusion splénique ou volume de rate agrandi d'au moins 450 cm3 par IRM ou tomodensitométrie au départ (une IRM/TDM jusqu'à 8 semaines avant la première dose du traitement à l'étude peut être acceptée).
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/μL.
- Évaluation de la dose/augmentation de la dose : Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL sans assistance transfusionnelle Extension de la dose : Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL sans assistance transfusionnelle.
Principaux critères d'exclusion :
- Sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de blastes périphériques ≥ 10 %, ou de LAM transfromée d'un MPN antérieur.
- Sujets ayant reçu des inhibiteurs de JAK, un traitement antinéoplasique systémique (y compris des anticorps thérapeutiques non conjugués, des immunoconjugués de toxines et de l'interféron alpha) ou tout traitement expérimental dans les 14 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose du traitement à l'étude.
- Transplantation préalable de cellules souches autologues ou allogéniques à tout moment.
- Candidat à la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques au moment de l'inscription.
- Irradiation splénique dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Splénectomie préalable.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: NIS793 + MBG453
traitement avec NIS793 + MBG453
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Intraveineux.
600mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
Intraveineux.
2100mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
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Expérimental: NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
Traitement par NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
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Intraveineux.
600mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
Intraveineux.
2100mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
Intraveineux.
300mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours
Autres noms:
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Expérimental: NIS793 + MBG453 + Décitabine
traitement avec NIS793 + MBG453 + Décitabine
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Intraveineux.
600mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
Intraveineux.
2100mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
Intraveineux.
Dose initiale : 5 mg/m2 (plafond de dose à 20 mg/m2).
Aux jours 1, 2 et 3 d'un cycle de 42 jours
Autres noms:
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Expérimental: NIS793
traitement avec NIS793
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Intraveineux.
2100mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
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|
Expérimental: MBG453
traitement avec MBG453
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Intraveineux.
600mg.
Chaque premier jour d'un cycle de 21 jours, ou les jours 8 et 29 d'un cycle de 42 jours (en association avec Décitabine).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 12 mois
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Une toxicité limitant la dose (DLT) est définie comme un événement indésirable cliniquement pertinent ou une valeur de laboratoire anormale où la relation avec le traitement à l'étude ne peut être exclue, et qui n'est pas liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants qui se produisent dans la période de surveillance DLT et répond à l'un des critères inclus dans le tableau 6-4 (Critères pour définir les toxicités limitant la dose).
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12 mois
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Incidence et gravité des EI et des EIG, y compris les modifications des valeurs de laboratoire, des signes vitaux et des ECG
Délai: 36 mois
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Incidence et gravité des EI et des EIG, y compris les modifications des valeurs de laboratoire, des signes vitaux et des électrocardiogrammes (ECG). Un événement indésirable grave (EIG) est défini comme l'un des événements suivants :
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36 mois
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Interruptions de dose
Délai: 36 mois
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Tolérance mesurée par le nombre de sujets qui ont interrompu le traitement de l'étude et la raison des interruptions
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36 mois
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Réductions de dose
Délai: 36 mois
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Tolérance mesurée par le nombre de sujets qui ont des réductions du traitement à l'étude et la raison des réductions
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36 mois
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Intensité de la dose
Délai: 36 mois
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La tolérance mesurée par l'intensité de la dose du médicament à l'étude, l'intensité de la dose relative pour les sujets avec une durée d'exposition non nulle est calculée comme le rapport de l'intensité de la dose et de l'intensité de la dose prévue
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36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de bénéfice clinique basé sur les critères révisés de l'IWG-MRT (International Working Group Myelofibrosis Research & Treatment) : réponse complète (CR), réponse partielle (PR), maladie stable, maladie évolutive (MP), réponse anémique, réponse splénique, rechute
Délai: 36 mois
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Proportion de sujets atteignant les critères de réponse de l'IWG-MRT (Groupe de travail international pour la recherche et le traitement de la myélofibrose) :
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36 mois
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Proportion de sujets obtenant une amélioration de l'anémie
Délai: 36 mois
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Proportion de sujets obtenant une amélioration du taux d'Hb ≥ 1,5 g/dL par rapport au départ
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36 mois
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Temps de survie sans progression (PFS)
Délai: 36 mois
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La SSP est définie comme le temps entre la date de début du traitement et la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la date de la première progression documentée selon les critères de l'IWG-MRT (Groupe de travail international pour la recherche et le traitement de la myélofibrose) :
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36 mois
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Durée de la réponse
Délai: 36 mois
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Délai entre la date de la première réponse documentée (conformément aux critères révisés du Groupe de travail international pour la recherche et le traitement de la myélofibrose IWG-MRT) et la date de la première progression documentée ou du décès.
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36 mois
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Cmax (concentration maximale)
Délai: 36 mois
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La concentration maximale observée de médicament dans le plasma, le sérum sanguin ou d'autres fluides corporels
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36 mois
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Tmax
Délai: 36 mois
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Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de médicament dans le plasma, le sérum sanguin ou d'autres fluides corporels
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36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Alesandro Pastore Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- myélofibrose primaire
- MF
- néoplasmes myéloprolifératifs
- PET-MF
- polycythémie vraie
- thrombocytémie essentielle
- Myélofibrose post-thrombocytémie essentielle
- thrombocytémie myélofibrose
- Myélofibrose (PMF)
- Myélofibrose post-polycythémie vraie (PPV-MF)
- Thrombocytémie post-essentielle Myélofibrose (PET-MF)
- myélofibrose primaire (PMF)
- ostéomyélofibrose
- tumeur myéloproliférative
- myélofibrose idiopathique chronique (cIMF)
- Métaplasie myéloïde angnogénique
- myélofibrose avec métaplasie myéloïde (MMM)
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles hémorragiques
- Troubles myéloprolifératifs
- Troubles de la coagulation sanguine
- Troubles des plaquettes sanguines
- Tumeurs de la moelle osseuse
- Tumeurs hématologiques
- Myélofibrose primaire
- Thrombocytose
- Thrombocytémie essentielle
- Polyglobulie Vera
- Polycythémie
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Décitabine
- Spartalizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- CMBG453D12101
- 2019-003738-18 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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