Estudio de combinaciones seleccionadas en adultos con mielofibrosis
Un estudio de fase Ib, multicéntrico, abierto, de escalamiento de dosis y plataforma de expansión de combinaciones seleccionadas en pacientes adultos con mielofibrosis
El propósito de este estudio es investigar la seguridad, la farmacocinética (PK) y la eficacia preliminar tanto de la combinación de MBG453 y NIS793 con o sin decitabina o spartalizumab como del agente único MBG453 y/o el agente único NIS793 en sujetos con mielofibrosis (MF). después del tratamiento con un inhibidor de Janus Kinase (JAK).
En este estudio, las terapias combinadas con agentes novedosos, incluida la inmunoterapia, se centrarán en determinar las combinaciones prometedoras que proporcionen una seguridad y eficacia aceptables independientemente de los inhibidores de JAK. Las combinaciones de inmunoterapia, como MBG453 en combinación con NIS793, podrían ofrecer el potencial para atacar MF a través de la heterogeneidad genética.
El objetivo principal de este estudio es caracterizar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis recomendada para cada combinación de tratamiento (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + decitabina y MBG453 + NIS793 + spartalizumab)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El propósito de este estudio es investigar la seguridad, la farmacocinética (PK) y la eficacia preliminar tanto de la combinación de MBG453 y NIS793 con o sin decitabina o spartalizumab como del agente único MBG453 y/o el agente único NIS793 en sujetos con mielofibrosis (MF). después del tratamiento con un inhibidor de Janus Kinase (JAK).
En este estudio, las terapias combinadas con agentes novedosos, incluida la inmunoterapia, se centrarán en determinar las combinaciones prometedoras que proporcionen una seguridad y eficacia aceptables independientemente de los inhibidores de JAK. Las combinaciones de inmunoterapia, como MBG453 en combinación con NIS793, podrían ofrecer el potencial para atacar MF a través de la heterogeneidad genética.
El objetivo principal de este estudio es caracterizar la seguridad, tolerabilidad y dosis recomendada para cada combinación de tratamiento (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + decitabina, MBG453 + NIS793 + spartalizumab).
Los objetivos secundarios son: evaluar la eficacia en función de los criterios de respuesta revisados del Grupo de trabajo internacional para la investigación y el tratamiento de la mielofibrosis (IWG-MRT), evaluar el efecto de cada tratamiento combinado para retrasar la progresión de la MF y estimar el tiempo hasta la supervivencia libre de progresión (PFS). ) y para caracterizar el perfil farmacocinético de cada brazo de tratamiento. El estudio está diseñado como un estudio abierto, multicéntrico y de fase Ib con múltiples brazos de tratamiento. El estudio consta de una parte de evaluación/escalado de dosis y una parte de expansión de dosis.
MBG453 en combinación con NIS793 se explorará como la columna vertebral inicial. A medida que avanza el estudio y en función de los datos clínicos emergentes recopilados de este estudio, Novartis, de acuerdo con los investigadores del estudio, decidirá si:
- Proceder con cualquier brazo de tratamiento que alcance la(s) dosis recomendada(s) para explorar más a fondo la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral en la parte de expansión de la dosis.
- Agregar un tercer socio para formar un brazo de tratamiento triple en la parte de evaluación/escalamiento de dosis (como el Brazo de tratamiento 2 con decitabina o el Brazo de tratamiento 3 con spartalizumab.
- Explorar el agente único MBG453 (grupo de tratamiento 4) y/o el agente único NIS793 (grupo de tratamiento 5) en la parte de expansión de dosis para evaluar las contribuciones del agente único a la eficacia.
La población de pacientes incluirá adultos masculinos o femeninos (mayores de 18 años) con un diagnóstico confirmado de mielofibrosis primaria (PMF) según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), o mielofibrosis posterior a la policitemia vera (PPV-MF), o Mielofibrosis post-trombocitemia esencial (PET-MF) según los criterios IWG-MRT revisados, independientemente del estado de mutación de JAK2 y debe haber sido tratado con un inhibidor de JAK durante al menos 28 días pero no más de 6 meses y experimentado de acuerdo con el Respuesta subóptima del investigador definida por la pérdida de la respuesta del bazo, o el empeoramiento de los síntomas o la interrupción debido a eventos adversos (EA).
Análisis de datos: el objetivo principal del estudio es caracterizar la seguridad y tolerabilidad de cada combinación e identificar la dosis recomendada. El análisis principal se basará en un modelo de regresión logística jerárquica bayesiana (BHLRM) y resúmenes de otros puntos finales de seguridad y tolerancia. La eficacia se evaluará en base a IWG-MRT. Los datos del estudio se analizarán e informarán en función de los datos de todos los pacientes hasta el momento en que el 80 % de los pacientes hayan completado el seguimiento de la progresión de la enfermedad o hayan interrumpido el estudio por cualquier motivo, y todos los pacientes hayan completado el tratamiento y la seguridad. período de seguimiento.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
- Los sujetos masculinos o femeninos deben tener ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
- Los sujetos tienen un diagnóstico de PMF según lo definido por los criterios de la OMS, o diagnóstico de PET-MF o PPV-MF según lo definido por los criterios IWG-MRT (Grupo de trabajo internacional para la investigación y el tratamiento de la mielofibrosis).
Los sujetos deben haber sido tratados con un inhibidor de JAK durante ≥3 meses con una respuesta de eficacia inadecuada definida como una reducción del volumen del bazo de <10 % por resonancia magnética o una disminución de la longitud del bazo de <30 % con respecto al valor inicial mediante el examen físico o un nuevo crecimiento de estos parámetros después de una respuesta inicial.
y/o
Tratamiento durante ≥28 días complicado por:
- Desarrollo de un requerimiento de transfusión de glóbulos rojos (al menos 2 unidades/mes durante 2 meses); o
- EA de grado ≥3 de trombocitopenia, anemia, hematoma y/o hemorragia durante el tratamiento con un inhibidor de JAK.
- Bazo palpable de al menos 5 cm desde el LCM hasta el punto de mayor protrusión esplénica o agrandamiento del volumen del bazo de al menos 450 cm3 por resonancia magnética o tomografía computarizada al inicio (una resonancia magnética/tomografía computarizada hasta 8 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio puede aceptarse).
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL.
- Evaluación de dosis / Dosis escalada: Recuento de plaquetas ≥ 75.000/μL sin soporte de transfusión Expansión de dosis: Recuento de plaquetas ≥ 50.000/μL sin soporte de transfusión.
Criterios clave de exclusión:
- Sujetos con leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) o blastos periféricos ≥ 10 %, o LMA transformada de NMP anterior.
- Sujetos que hayan recibido inhibidores de JAK, terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados, inmunoconjugados de toxinas e interferón alfa) o cualquier terapia experimental dentro de los 14 días o cinco semividas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Trasplante previo de células madre autólogo o alogénico en cualquier momento.
- Candidato a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en el momento de la inscripción.
- Irradiación esplénica dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Esplenectomía previa.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: NIS793 + MBG453
tratamiento con NIS793 + MBG453
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Intravenoso.
600 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
Intravenoso.
2100 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
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Experimental: NIS793 + MBG453 + Espartalizumab
Tratamiento con NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
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Intravenoso.
600 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
Intravenoso.
2100 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
Intravenoso.
300 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días
Otros nombres:
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Experimental: NIS793 + MBG453 + Decitabina
tratamiento con NIS793 + MBG453 + Decitabina
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Intravenoso.
600 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
Intravenoso.
2100 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
Intravenoso.
Dosis inicial: 5 mg/m2 (dosis máxima a 20 mg/m2).
En los días 1, 2 y 3 de un ciclo de 42 días
Otros nombres:
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Experimental: NIS793
tratamiento con NIS793
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Intravenoso.
2100 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
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Experimental: MBG453
tratamiento con MBG453
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Intravenoso.
600 mg.
Cada primer día de un ciclo de 21 días, o los días 8 y 29 de un ciclo de 42 días (cuando se combina con Decitabina).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Una toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como un evento adverso clínicamente relevante o un valor de laboratorio anormal donde no se puede descartar la relación con el tratamiento del estudio y que no está relacionado con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad intercurrente o los medicamentos concomitantes que ocurren dentro de el período de monitoreo de DLT y cumple con cualquiera de los criterios incluidos en la Tabla 6-4 (Criterios para definir toxicidades limitantes de dosis).
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12 meses
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Incidencia y gravedad de EA y SAE, incluidos cambios en los valores de laboratorio, signos vitales y ECG
Periodo de tiempo: 36 meses
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Incidencia y gravedad de EA y SAE, incluidos cambios en los valores de laboratorio, signos vitales y electrocardiogramas (ECG). Un evento adverso grave (SAE) se define como uno de los siguientes:
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36 meses
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Interrupciones de dosis
Periodo de tiempo: 36 meses
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Tolerabilidad medida por el número de sujetos que tienen interrupciones del tratamiento del estudio y el motivo de las interrupciones
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36 meses
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Reducciones de dosis
Periodo de tiempo: 36 meses
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Tolerabilidad medida por el número de sujetos que tienen reducciones del tratamiento del estudio y el motivo de las reducciones
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36 meses
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Intensidad de la dosis
Periodo de tiempo: 36 meses
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La tolerabilidad medida por la intensidad de la dosis del fármaco del estudio. La intensidad de la dosis relativa para sujetos con una duración de exposición distinta de cero se calcula como la relación entre la intensidad de la dosis y la intensidad de la dosis planificada.
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36 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de beneficio clínico basada en los criterios revisados del IWG-MRT (International Working Group Myelofibrosis Research & Treatment): respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable, enfermedad progresiva (PD), respuesta de anemia, respuesta del bazo, recaída
Periodo de tiempo: 36 meses
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Proporción de sujetos que alcanzaron los criterios de respuesta del IWG-MRT (Grupo de trabajo internacional para la investigación y el tratamiento de la mielofibrosis):
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36 meses
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Proporción de sujetos que lograron una mejora de la anemia
Periodo de tiempo: 36 meses
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Proporción de sujetos que lograron una mejora del nivel de Hb de ≥ 1,5 g/dl desde el inicio
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36 meses
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Tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 36 meses
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La SLP se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o la fecha de la primera progresión documentada según los criterios del IWG-MRT (Grupo de trabajo internacional para la investigación y el tratamiento de la mielofibrosis):
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36 meses
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: 36 meses
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Tiempo entre la fecha de la primera respuesta documentada (según los criterios revisados del Grupo de trabajo internacional para la investigación y el tratamiento de la mielofibrosis IWG-MRT) y la fecha de la primera progresión documentada o muerte.
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36 meses
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Cmax (Concentración Máxima)
Periodo de tiempo: 36 meses
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La concentración máxima observada de fármaco en plasma, suero sanguíneo u otro fluido corporal
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36 meses
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Tmáx
Periodo de tiempo: 36 meses
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Tiempo para alcanzar la concentración máxima de fármaco en plasma, suero sanguíneo u otro fluido corporal
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Alesandro Pastore Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- mielofibrosis primaria
- FM
- neoplasias mieloproliferativas
- PET-MF
- policitemia vera
- trombocitemia esencial
- Mielofibrosis post-trombocitemia esencial
- trombocitemia mielofibrosis
- Mielofibrosis (PMF)
- Mielofibrosis posterior a la policitemia vera (PPV-MF)
- Mielofibrosis post-trombocitemia esencial (PET-MF)
- mielofibrosis primaria (PMF)
- osteomielofibrosis
- neoplasia mieloproliferativa
- mielofibrosis idiopática crónica (cIMF)
- Metaplasia mieloide angnogénica
- mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM)
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos hemorrágicos
- Trastornos mieloproliferativos
- Trastornos de la coagulación de la sangre
- Trastornos de las plaquetas sanguíneas
- Neoplasias de la Médula Ósea
- Neoplasias Hematológicas
- Mielofibrosis primaria
- Trombocitosis
- Trombocitemia Esencial
- Policitemia vera
- Policitemia
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Decitabina
- Espartalizumab
Otros números de identificación del estudio
- CMBG453D12101
- 2019-003738-18 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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