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Untersuchung ausgewählter Kombinationen bei Erwachsenen mit Myelofibrose

2. März 2021 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine multizentrische, offene Dosiseskalations- und Expansionsplattformstudie der Phase Ib ausgewählter Kombinationen bei erwachsenen Patienten mit Myelofibrose

Der Zweck dieser Studie ist die Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufigen Wirksamkeit sowohl der Kombination von MBG453 und NIS793 mit oder ohne Decitabin oder Spartalizumab als auch der Einzelsubstanz MBG453 und/oder der Einzelsubstanz NIS793 bei Patienten mit Myelofibrose (MF). Nachbehandlung mit einem Januskinase (JAK)-Hemmer.

In dieser Studie konzentrieren sich Kombinationstherapien mit neuartigen Wirkstoffen, einschließlich der Immuntherapie, auf die Bestimmung der vielversprechenden Kombinationen, die unabhängig von JAK-Inhibitoren eine akzeptable Sicherheit und Wirksamkeit bieten. Kombinationen von Immuntherapien wie MBG453 in Kombination mit NIS793 könnten das Potenzial bieten, MF über genetische Heterogenität hinweg anzugreifen.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Charakterisierung der Sicherheit, Verträglichkeit und empfohlenen Dosis für jede Behandlungskombination (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + Decitabin und MBG453 + NIS793 + Spartalizumab).

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Der Zweck dieser Studie ist die Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufigen Wirksamkeit sowohl der Kombination von MBG453 und NIS793 mit oder ohne Decitabin oder Spartalizumab als auch der Einzelsubstanz MBG453 und/oder der Einzelsubstanz NIS793 bei Patienten mit Myelofibrose (MF). Nachbehandlung mit einem Januskinase (JAK)-Hemmer.

In dieser Studie konzentrieren sich Kombinationstherapien mit neuartigen Wirkstoffen, einschließlich der Immuntherapie, auf die Bestimmung der vielversprechenden Kombinationen, die unabhängig von JAK-Inhibitoren eine akzeptable Sicherheit und Wirksamkeit bieten. Kombinationen von Immuntherapien wie MBG453 in Kombination mit NIS793 könnten das Potenzial bieten, MF über genetische Heterogenität hinweg anzugreifen.

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung der Sicherheit, Verträglichkeit und empfohlenen Dosis für jede Behandlungskombination (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + Decitabin, MBG453 + NIS793 + Spartalizumab).

Sekundäre Ziele sind: Bewertung der Wirksamkeit basierend auf den überarbeiteten Ansprechkriterien der International Working Group for Myelofibrose Research and Treatment (IWG-MRT), Bewertung der Wirkung jeder Kombinationsbehandlung bei der Verzögerung des Fortschreitens von MF und Schätzung der Zeit bis zum progressionsfreien Überleben (PFS). )-Ereignis und zur Charakterisierung des PK-Profils jedes Behandlungsarms Die Studie ist als multizentrische Open-Label-Studie der Phase Ib mit mehreren Behandlungsarmen konzipiert. Die Studie besteht aus einem Dosisbewertungs-/Eskalationsteil und einem Dosisexpansionsteil.

MBG453 in Kombination mit NIS793 wird als anfängliches Rückgrat untersucht. Im Verlauf der Studie und basierend auf neuen klinischen Daten, die aus dieser Studie gesammelt wurden, entscheidet Novartis im Einvernehmen mit den Prüfärzten der Studie, ob:

  • Um mit jedem Behandlungsarm fortzufahren, der die empfohlene(n) Dosis(en) erreicht, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität im Dosiserweiterungsteil weiter zu untersuchen.
  • Hinzufügung eines dritten Partners, um einen Triplet-Behandlungsarm im Dosisbewertungs-/Eskalationsteil zu bilden (z. B. Behandlungsarm 2 mit Decitabin oder Behandlungsarm 3 mit Spartalizumab).
  • Untersuchung des Einzelwirkstoffs MBG453 (Behandlungsarm 4) und/oder des Einzelwirkstoffs NIS793 (Behandlungsarm 5) im Dosiserweiterungsteil, um die Beiträge des Einzelwirkstoffs zur Wirksamkeit zu bewerten.

Die Patientenpopulation umfasst männliche oder weibliche Erwachsene (ab 18 Jahren) mit einer bestätigten Diagnose einer primären Myelofibrose (PMF) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder einer Post-Polycythaemia Vera Myelofibrose (PPV-MF) oder Post-essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose (PET-MF) basierend auf den überarbeiteten IWG-MRT-Kriterien, unabhängig vom JAK2-Mutationsstatus und muss mindestens 28 Tage, aber nicht länger als 6 Monate mit einem JAK-Inhibitor behandelt worden sein und gemäß dem erfahren worden sein Suboptimale Reaktion des Prüfarztes, definiert durch Verlust der Milzreaktion oder Verschlechterung der Symptome oder Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AE).

Datenanalyse: Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit jeder Kombination zu charakterisieren und die empfohlene Dosis zu ermitteln. Die primäre Analyse basiert auf einem Bayesianischen hierarchischen logistischen Regressionsmodell (BHLRM) und Zusammenfassungen anderer Sicherheits- und Verträglichkeitsendpunkte. Die Wirksamkeit wird basierend auf IWG-MRT beurteilt. Die Studiendaten werden auf der Grundlage aller Patientendaten bis zu dem Zeitpunkt analysiert und gemeldet, an dem 80 % der Patienten die Nachbeobachtung zum Fortschreiten der Krankheit abgeschlossen oder die Studie aus irgendeinem Grund abgebrochen haben und alle Patienten die Behandlung und die Sicherheit abgeschlossen haben Nachbeobachtungszeitraum.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
  2. Männliche oder weibliche Probanden müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein.
  3. Die Patienten haben eine PMF-Diagnose gemäß den WHO-Kriterien oder eine PET-MF- oder PPV-MF-Diagnose gemäß den IWG-MRT-Kriterien (International Working Group for Myelofibrose Research and Treatment).

  4. Die Probanden müssen mit einem JAK-Inhibitor für ≥ 3 Monate mit unzureichender Wirksamkeitsreaktion behandelt worden sein, definiert als < 10 % Milzvolumenreduktion durch MRT oder < 30 % Abnahme der Milzlänge gegenüber dem Ausgangswert durch körperliche Untersuchung oder Wiederwachstum auf diese Parameter nach einer anfänglichen Reaktion.

    Und/oder

    Behandlung über ≥28 Tage kompliziert durch:

    • Entwicklung eines Erythrozytentransfusionsbedarfs (mindestens 2 Einheiten/Monat für 2 Monate); oder
    • Grad ≥3 UE von Thrombozytopenie, Anämie, Hämatom und/oder Blutung während der Behandlung mit JAK-Inhibitor.
  5. Tastbare Milz von mindestens 5 cm von der LCM bis zum Punkt der größten Milzprotrusion oder vergrößertes Milzvolumen von mindestens 450 cm3 pro MRT- oder CT-Scan zu Studienbeginn (ein MRI/CT-Scan bis zu 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung akzeptiert werden kann).
  6. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μl.
  7. Dosisbewertung / Dosiseskalation: Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl ohne Transfusionsunterstützung Dosiserweiterung: Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl ohne Transfusionsunterstützung.

Wichtige Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder peripheren Blasten ≥ 10 % oder AML, die von einer früheren MPN übertragen wurde.
  2. Probanden, die JAK-Inhibitoren, eine systemische antineoplastische Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper, Toxin-Immunkonjugate und Alpha-Interferon) oder eine experimentelle Therapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben.
  3. Vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation jederzeit möglich.
  4. Kandidat für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt der Einschreibung.
  5. Bestrahlung der Milz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  6. Vorherige Splenektomie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: NIS793 + MBG453
Behandlung mit NIS793 + MBG453
Arzneimittel: MBG453
Intravenös. 600mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).
Arzneimittel: NIS793
Intravenös. 2100mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).
Experimental: NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
Behandlung mit NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
Arzneimittel: MBG453
Intravenös. 600mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).
Arzneimittel: NIS793
Intravenös. 2100mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).
Arzneimittel: Spartalizumab
Intravenös. 300mg. An jedem ersten Tag eines 21-Tage-Zyklus
Andere Namen:
  • PDR001
Experimental: NIS793 + MBG453 + Decitabin
Behandlung mit NIS793 + MBG453 + Decitabin
Arzneimittel: MBG453
Intravenös. 600mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).
Arzneimittel: NIS793
Intravenös. 2100mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).
Arzneimittel: Decitabin
Intravenös. Anfangsdosis: 5 mg/m2 (Dosisobergrenze bei 20 mg/m2). An den Tagen 1, 2 und 3 eines 42-Tage-Zyklus
Andere Namen:
  • Dacogen
Experimental: NIS793
Behandlung mit NIS793
Arzneimittel: NIS793
Intravenös. 2100mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).
Experimental: MBG453
Behandlung mit MBG453
Arzneimittel: MBG453
Intravenös. 600mg. An jedem ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus oder an den Tagen 8 und 29 eines 42-tägigen Zyklus (in Kombination mit Decitabine).

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Auftreten von dosislimitierenden Toxizitäten (DLT)
Zeitfenster: 12 Monate
Eine dosislimitierende Toxizität (DLT) ist definiert als ein klinisch relevantes unerwünschtes Ereignis oder ein abnormaler Laborwert, bei dem ein Zusammenhang mit der Studienbehandlung nicht ausgeschlossen werden kann und der nicht mit einer Erkrankung, einem Fortschreiten der Erkrankung, einer interkurrenten Erkrankung oder einer gleichzeitig auftretenden Medikation in Zusammenhang steht während des DLT-Überwachungszeitraums und erfüllt eines der in Tabelle 6-4 (Kriterien zur Definition dosisbegrenzender Toxizitäten) aufgeführten Kriterien.
12 Monate
Häufigkeit und Schweregrad von UEs und SUEs, einschließlich Veränderungen von Laborwerten, Vitalfunktionen und EKGs
Zeitfenster: 36 Monate

Häufigkeit und Schweregrad von UEs und SUEs, einschließlich Veränderungen von Laborwerten, Vitalfunktionen und Elektrokardiogrammen (EKGs). Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist wie folgt definiert:

  • ist tödlich oder lebensbedrohlich
  • Führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit
  • Stellt eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler dar
  • Ist medizinisch bedeutsam
  • Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts.
36 Monate
Dosisunterbrechungen
Zeitfenster: 36 Monate
Verträglichkeit, gemessen an der Anzahl der Studienteilnehmer, bei denen die Studienbehandlung unterbrochen wurde, und Grund für die Unterbrechungen
36 Monate
Dosisreduktionen
Zeitfenster: 36 Monate
Verträglichkeit, gemessen an der Anzahl der Probanden, bei denen die Studienbehandlung reduziert wurde, und Grund für die Reduzierung
36 Monate
Dosisintensität
Zeitfenster: 36 Monate
Die Verträglichkeit wird anhand der Dosisintensität des Studienmedikaments gemessen. Die relative Dosisintensität für Probanden mit einer Expositionsdauer ungleich Null wird als Verhältnis von Dosisintensität und geplanter Dosisintensität berechnet
36 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Klinische Nutzenrate basierend auf überarbeiteten IWG-MRT-Kriterien (International Working Group Myelofibrose Research & Treatment): vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung, fortschreitende Erkrankung (PD), Ansprechen auf Anämie, Ansprechen der Milz, Rückfall
Zeitfenster: 36 Monate

Anteil der Probanden, die die Ansprechkriterien der IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrose Research and Treatment) erreichen:

  • Anteil der Studienteilnehmer mit: vollständigem Ansprechen (CR) und partiellem Ansprechen (PR), stabiler Erkrankung, fortschreitender Erkrankung (PD).
  • Anteil der Probanden, die eine Anämie-Reaktion erreichten (Anämie-Verbesserung von Hb ≥ 2,0 g/dl für transfusionsunabhängige Probanden zu Studienbeginn oder Transfusionsunabhängigkeit für transfusionsabhängige Probanden zu Studienbeginn).
  • Anteil der Probanden, die eine Milzreaktion (durch Palpation) gegenüber dem Ausgangswert oder eine Verringerung des Milzvolumens (durch Bildgebung) gegenüber dem Ausgangswert erreichten.
  • Anteil der Probanden, die einen Rückfall erleiden.
36 Monate
Anteil der Probanden, die eine Verbesserung der Anämie erreichen
Zeitfenster: 36 Monate
Anteil der Probanden, die eine Verbesserung des Hb-Spiegels von ≥ 1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert erreichten
36 Monate
Progressionsfreie Überlebenszeit (PFS)
Zeitfenster: 36 Monate

PFS ist definiert als die Zeit vom Datum des Beginns der Behandlung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache oder Datum der ersten dokumentierten Progression gemäß den Kriterien der IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrose Research and Treatment):

  • Progressive Splenomegalie, beurteilt durch Zunahme des Milzvolumens (durch MRT/CT) von ≥ 25 % vom Ausgangswert.
  • Akzelerierte Phase, definiert durch einen Gehalt an zirkulierenden peripheren Blutblasten von > 10 %, aber < 20 %, bestätigt nach 2 Wochen.
  • Verschlechterung der Zytopenie (dCP) unabhängig von der Behandlung, definiert für alle Patienten durch Thrombozytenzahl < 35 x 10^9/l oder Neutrophilenzahl < 0,75 x 10^9/l, die mindestens 4 Wochen anhält.
  • Leukämische Transformation, definiert durch einen Blastengehalt im peripheren Blut von ≥ 20 %, verbunden mit einer absoluten Blastenzahl von ≥ 1 x 10^9/l, die mindestens 2 Wochen anhält, oder einer Knochenmarkblastenzahl von ≥ 20 %.
36 Monate
Reaktionsdauer
Zeitfenster: 36 Monate
Zeit zwischen dem Datum des ersten dokumentierten Ansprechens (gemäß den überarbeiteten IWG-MRT-Kriterien der International Working Group for Myelofibrose Research and Treatment) und dem Datum der ersten dokumentierten Progression oder des Todes.
36 Monate
Cmax (Maximale Konzentration)
Zeitfenster: 36 Monate
Die maximal beobachtete Arzneimittelkonzentration in Plasma, Blutserum oder anderen Körperflüssigkeiten
36 Monate
Tmax
Zeitfenster: 36 Monate
Zeit bis zum Erreichen der maximalen Arzneimittelkonzentration in Plasma, Blutserum oder anderen Körperflüssigkeiten
36 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Ermittler

  • Studienleiter: Alesandro Pastore Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

30. November 2020

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

11. April 2024

Studienabschluss (Voraussichtlich)

11. April 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Februar 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Februar 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

25. Februar 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. März 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. März 2021

Zuletzt verifiziert

1. März 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CMBG453D12101
  • 2019-003738-18 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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