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Studio di combinazioni selezionate negli adulti con mielofibrosi

2 marzo 2021 aggiornato da: Novartis Pharmaceuticals

Uno studio di Fase Ib, multicentrico, in aperto, di escalation della dose e piattaforma di espansione di combinazioni selezionate in pazienti adulti con mielofibrosi

Lo scopo di questo studio è quello di indagare la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e l'efficacia preliminare sia della combinazione di MBG453 e NIS793 con o senza decitabina o spartalizumab sia dell'agente singolo MBG453 e/o NIS793 in soggetti affetti da mielofibrosi (MF) dopo il trattamento con un inibitore della Janus Kinase (JAK).

In questo studio, le terapie combinate con nuovi agenti, inclusa la terapia immunitaria, si concentreranno sulla determinazione delle combinazioni promettenti che forniscono sicurezza ed efficacia accettabili indipendentemente dagli inibitori JAK. Le combinazioni di terapia immunitaria, come MBG453 in combinazione con NIS793, potrebbero offrire il potenziale per colpire la MF attraverso l'eterogeneità genetica.

L'obiettivo principale di questo studio è caratterizzare la sicurezza, la tollerabilità e la dose raccomandata per ciascuna combinazione di trattamento (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + decitabina e MBG453 + NIS793 + spartalizumab)

Panoramica dello studio

Stato

Ritirato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo scopo di questo studio è quello di indagare la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e l'efficacia preliminare sia della combinazione di MBG453 e NIS793 con o senza decitabina o spartalizumab sia dell'agente singolo MBG453 e/o NIS793 in soggetti affetti da mielofibrosi (MF) dopo il trattamento con un inibitore della Janus Kinase (JAK).

In questo studio, le terapie combinate con nuovi agenti, inclusa la terapia immunitaria, si concentreranno sulla determinazione delle combinazioni promettenti che forniscono sicurezza ed efficacia accettabili indipendentemente dagli inibitori JAK. Le combinazioni di terapia immunitaria, come MBG453 in combinazione con NIS793, potrebbero offrire il potenziale per colpire la MF attraverso l'eterogeneità genetica.

L'obiettivo principale di questo studio è caratterizzare la sicurezza, la tollerabilità e la dose raccomandata per ciascuna combinazione di trattamento (MBG453 + NIS793, MBG453 + NIS793 + decitabina, MBG453 + NIS793 + spartalizumab).

Gli obiettivi secondari sono: valutare l'efficacia sulla base dei criteri di risposta rivisti dell'International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT), valutare l'effetto di ciascun trattamento combinato nel ritardare la progressione della MF e stimare il tempo alla sopravvivenza libera da progressione (PFS ) e per caratterizzare il profilo farmacocinetico di ciascun braccio di trattamento Lo studio è concepito come uno studio di Fase Ib, multicentrico, in aperto con più bracci di trattamento. Lo studio comprende una parte di valutazione/escalation della dose e una parte di espansione della dose.

MBG453 in combinazione con NIS793 sarà esplorato come spina dorsale iniziale. Man mano che lo studio avanza e sulla base dei dati clinici emergenti raccolti da questo studio, Novartis, in accordo con lo studio, i ricercatori decideranno se:

  • Procedere con qualsiasi braccio di trattamento che raggiunga le dosi raccomandate per esplorare ulteriormente la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale nella parte relativa all'espansione della dose.
  • Aggiungere un terzo partner per comprendere un braccio di trattamento tripletto nella parte di valutazione/aumento della dose (come il braccio di trattamento 2 con decitabina o il braccio di trattamento 3 con spartalizumab.
  • Esplorare l'agente singolo MBG453 (braccio di trattamento 4) e/o l'agente singolo NIS793 (braccio di trattamento 5) nella parte relativa all'espansione della dose al fine di valutare i contributi del singolo agente all'efficacia.

La popolazione di pazienti includerà adulti di sesso maschile o femminile (di età pari o superiore a 18 anni) con una diagnosi confermata di mielofibrosi primaria (PMF) come definito dai criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), o mielofibrosi post-policitemia vera (PPV-MF), oppure Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis (PET-MF) in base ai criteri IWG-MRT rivisti), indipendentemente dallo stato della mutazione JAK2 e devono essere stati trattati con un inibitore JAK per almeno 28 giorni ma non più di 6 mesi e con esperienza secondo il Risposta subottimale dello sperimentatore definita da perdita della risposta della milza, o peggioramento dei sintomi o interruzione a causa di eventi avversi (AE).

Analisi dei dati: l'obiettivo primario dello studio è caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità di ciascuna combinazione e identificare la dose raccomandata. L'analisi primaria si baserà su un modello bayesiano di regressione logistica gerarchica (BHLRM) e sintesi di altri endpoint di sicurezza e tolleranza. L'efficacia sarà valutata sulla base di IWG-MRT. I dati dello studio saranno analizzati e riportati sulla base dei dati di tutti i pazienti fino al momento in cui l'80% dei pazienti avrà completato il follow-up per la progressione della malattia o interrotto lo studio per qualsiasi motivo e tutti i pazienti avranno completato il trattamento e la sicurezza periodo di follow-up.

Tipo di studio

Interventistico

Fase

  • Fase 1

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri chiave di inclusione:

  1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
  2. I soggetti maschi o femmine devono avere ≥ 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
  3. I soggetti hanno una diagnosi di PMF come definito dai criteri dell'OMS o diagnosi di PET-MF o PPV-MF come definito dai criteri IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment).

  4. I soggetti devono essere stati trattati con un inibitore JAK per ≥3 mesi con una risposta di efficacia inadeguata definita come <10% di riduzione del volume della milza mediante risonanza magnetica o <30% di riduzione rispetto al basale della lunghezza della milza mediante esame fisico o ricrescita a questi parametri dopo una risposta iniziale.

    E/o

    Trattamento per ≥28 giorni complicato da:

    • Sviluppo di un fabbisogno trasfusionale di globuli rossi (almeno 2 unità/mese per 2 mesi); O
    • Eventi avversi di grado ≥3 di trombocitopenia, anemia, ematoma e/o emorragia durante il trattamento con inibitore della JAK.
  5. Milza palpabile di almeno 5 cm dal LCM al punto di massima protrusione splenica o volume della milza ingrossato di almeno 450 cm3 per risonanza magnetica o TC al basale (una scansione RM/TC fino a 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio può essere accettato).
  6. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL.
  7. Valutazione della dose/incremento della dose: conta piastrinica ≥ 75.000/μL senza supporto trasfusionale Espansione della dose: conta piastrinica ≥ 50.000/μL senza supporto trasfusionale.

Principali criteri di esclusione:

  1. Soggetti con leucemia mieloide acuta (LMA), sindrome mielodisplastica (MDS) o blasti periferici ≥ 10 % o LMA trasformata da MPN precedente.
  2. - Soggetti che hanno ricevuto inibitori JAK, terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati, immunoconiugati di tossine e interferone alfa) o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento in studio.
  3. Precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche in qualsiasi momento.
  4. Candidato al trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche al momento dell'arruolamento.
  5. Irradiazione splenica entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
  6. Precedente splenectomia.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: NIS793 + MBG453
trattamento con NIS793 + MBG453
Droga: MBG453
Endovenoso. 600 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).
Droga: NIS793
Endovenoso. 2100 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).
Sperimentale: NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
Trattamento con NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
Droga: MBG453
Endovenoso. 600 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).
Droga: NIS793
Endovenoso. 2100 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).
Droga: Spartalizumab
Endovenoso. 300 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni
Altri nomi:
  • PDR001
Sperimentale: NIS793 + MBG453 + Decitabina
trattamento con NIS793 + MBG453 + Decitabina
Droga: MBG453
Endovenoso. 600 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).
Droga: NIS793
Endovenoso. 2100 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).
Droga: Decitabina
Endovenoso. Dose iniziale: 5 mg/m2 (dose massima a 20 mg/m2). Nei giorni 1, 2 e 3 di un ciclo di 42 giorni
Altri nomi:
  • Dacogeno
Sperimentale: NIS793
trattamento con NIS793
Droga: NIS793
Endovenoso. 2100 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).
Sperimentale: MBG453
trattamento con MBG453
Droga: MBG453
Endovenoso. 600 mg. Ogni primo giorno di un ciclo di 21 giorni o nei giorni 8 e 29 di un ciclo di 42 giorni (se in combinazione con Decitabine).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: 12 mesi
Una tossicità dose-limitante (DLT) è definita come un evento avverso clinicamente rilevante o un valore di laboratorio anormale in cui non può essere esclusa la relazione con il trattamento in studio e che non è correlato a malattia, progressione della malattia, malattia intercorrente o farmaci concomitanti che si verificano entro il periodo di monitoraggio della DLT e soddisfa uno qualsiasi dei criteri inclusi nella Tabella 6-4 (Criteri per la definizione delle tossicità dose-limitanti).
12 mesi
Incidenza e gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi, comprese le variazioni dei valori di laboratorio, dei segni vitali e degli ECG
Lasso di tempo: 36 mesi

Incidenza e gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi, comprese le variazioni dei valori di laboratorio, dei segni vitali e degli elettrocardiogrammi (ECG). Un evento avverso grave (SAE) è definito come uno dei seguenti:

  • È fatale o in pericolo di vita
  • Provoca invalidità/incapacità persistente o significativa
  • Costituisce un'anomalia congenita/difetto alla nascita
  • È clinicamente significativo
  • Richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente.
36 mesi
Interruzioni della dose
Lasso di tempo: 36 mesi
Tollerabilità misurata dal numero di soggetti che hanno interrotto il trattamento in studio e motivo delle interruzioni
36 mesi
Riduzioni della dose
Lasso di tempo: 36 mesi
Tollerabilità misurata dal numero di soggetti che hanno riduzioni del trattamento in studio e motivo delle riduzioni
36 mesi
Intensità della dose
Lasso di tempo: 36 mesi
Tollerabilità misurata dall'intensità della dose del farmaco in studio, l'intensità della dose relativa per i soggetti con durata dell'esposizione diversa da zero viene calcolata come rapporto tra l'intensità della dose e l'intensità della dose pianificata
36 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di beneficio clinico basato sui criteri rivisti IWG-MRT (International Working Group Myelofibrosis Research & Treatment): risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile, malattia progressiva (PD), risposta anemia, risposta milza, recidiva
Lasso di tempo: 36 mesi

Percentuale di soggetti che hanno raggiunto i criteri di risposta IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment):

  • Proporzione di soggetti con: risposta completa (CR) e risposta parziale (PR), malattia stabile, malattia progressiva (PD).
  • Proporzione di soggetti che hanno ottenuto una risposta anemia (miglioramento dell'anemia di Hb ≥2,0 g/dL per soggetti indipendenti dalle trasfusioni al basale; o indipendenza dalle trasfusioni per soggetti dipendenti dalle trasfusioni al basale).
  • Proporzione di soggetti che hanno ottenuto la risposta della milza (tramite palpazione) rispetto al basale o la riduzione del volume della milza (mediante imaging) rispetto al basale.
  • Proporzione di soggetti che hanno avuto una ricaduta.
36 mesi
Percentuale di soggetti che hanno ottenuto un miglioramento dell'anemia
Lasso di tempo: 36 mesi
Percentuale di soggetti che hanno ottenuto un miglioramento del livello di Hb ≥ 1,5 g/dL rispetto al basale
36 mesi
Tempo di sopravvivenza senza progressione (PFS)
Lasso di tempo: 36 mesi

La PFS è definita come il tempo dalla data di inizio del trattamento alla data di morte per qualsiasi causa o data della prima progressione documentata secondo i criteri IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment):

  • Splenomegalia progressiva valutata aumentando il volume della milza (mediante risonanza magnetica/TC) di ≥ 25% rispetto al basale.
  • Fase accelerata definita da un contenuto di blasti circolanti nel sangue periferico > 10% ma <20% confermato dopo 2 settimane.
  • Citopenia in peggioramento (dCP) indipendente dal trattamento, definita per tutti i pazienti da una conta piastrinica < 35 x10^9/L o una conta dei neutrofili < 0,75 x10^9/L che dura da almeno 4 settimane.
  • Trasformazione leucemica definita da un contenuto di blasti nel sangue periferico ≥ 20% associato a una conta assoluta dei blasti ≥ 1x10^9/L che dura per almeno 2 settimane o una conta dei blasti nel midollo osseo ≥ 20%.
36 mesi
Durata della risposta
Lasso di tempo: 36 mesi
Tempo tra la data della prima risposta documentata (secondo i criteri rivisti del gruppo di lavoro internazionale per la ricerca e il trattamento della mielofibrosi IWG-MRT) e la data della prima progressione documentata o decesso.
36 mesi
Cmax (concentrazione massima)
Lasso di tempo: 36 mesi
La concentrazione massima osservata di farmaco nel plasma, nel siero del sangue o in altri fluidi corporei
36 mesi
Tmax
Lasso di tempo: 36 mesi
Tempo per raggiungere la concentrazione massima di farmaco nel plasma, nel siero del sangue o in altri fluidi corporei
36 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Investigatori

  • Direttore dello studio: Alesandro Pastore Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Anticipato)

30 novembre 2020

Completamento primario (Anticipato)

11 aprile 2024

Completamento dello studio (Anticipato)

11 aprile 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 febbraio 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

21 febbraio 2020

Primo Inserito (Effettivo)

25 febbraio 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

4 marzo 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 marzo 2021

Ultimo verificato

1 marzo 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CMBG453D12101
  • 2019-003738-18 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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