成人骨髓纤维化选择组合的研究
成人骨髓纤维化患者选择组合的 Ib 期、多中心、开放标签剂量递增和扩展平台研究
本研究的目的是研究 MBG453 和 NIS793 联合或不联合地西他滨或斯巴达珠单抗以及单药 MBG453 和/或 NIS793 单药在骨髓纤维化 (MF) 受试者中的安全性、药代动力学 (PK) 和初步疗效用 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂治疗后。
在这项研究中，与包括免疫疗法在内的新型药物的联合疗法将侧重于确定有前途的组合，这些组合能够提供可接受的安全性和有效性，而不依赖于 JAK 抑制剂。 免疫疗法组合，例如 MBG453 与 NIS793 的组合，可能提供跨越遗传异质性靶向 MF 的潜力。
本研究的主要目的是描述每种治疗组合（MBG453 + NIS793、MBG453 + NIS793 + 地西他滨和 MBG453 + NIS793 + spartalizumab）的安全性、耐受性和推荐剂量
研究概览
地位
详细说明
本研究的目的是研究 MBG453 和 NIS793 联合或不联合地西他滨或斯巴达珠单抗以及单药 MBG453 和/或 NIS793 单药在骨髓纤维化 (MF) 受试者中的安全性、药代动力学 (PK) 和初步疗效用 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂治疗后。
在这项研究中，与包括免疫疗法在内的新型药物的联合疗法将侧重于确定有前途的组合，这些组合能够提供可接受的安全性和有效性，而不依赖于 JAK 抑制剂。 免疫疗法组合，例如 MBG453 与 NIS793 的组合，可能提供跨越遗传异质性靶向 MF 的潜力。
本研究的主要目的是描述每种治疗组合（MBG453 + NIS793、MBG453 + NIS793 + 地西他滨、MBG453 + NIS793 + spartalizumab）的安全性、耐受性和推荐剂量。
次要目标是：根据修订后的国际骨髓纤维化研究和治疗工作组 (IWG-MRT) 反应标准评估疗效，评估每种联合治疗在延缓 MF 进展方面的效果，并估计无进展生存时间 (PFS) ) 事件，并表征每个治疗组的 PK 概况研究被设计为具有多个治疗组的 Ib 期、多中心、开放标签研究。 该研究由剂量评估/升级部分和剂量扩展部分组成。
MBG453 与 NIS793 的结合将作为初始骨干进行探索。 随着研究的进展，并根据从本研究中收集的新出现的临床数据，诺华与研究达成一致，研究人员将决定是否：
- 继续进行任何达到推荐剂量的治疗组，以进一步探索剂量扩展部分的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
- 在剂量评估/递增部分添加第三个合作伙伴以组成三联治疗组（例如使用地西他滨的治疗组 2 或使用斯巴达珠单抗的治疗组 3。
- 在剂量扩展部分探索 MBG453 单药（治疗组 4）和/或 NIS793 单药（治疗组 5），以评估单药对疗效的贡献。
患者人群将包括男性或女性成年人（18 岁或以上），并确诊为世界卫生组织 (WHO) 标准定义的原发性骨髓纤维化 (PMF)，或真性红细胞增多症后骨髓纤维化 (PPV-MF)，或基于修订后的 IWG-MRT 标准的原发性血小板增多症后骨髓纤维化 (PET-MF)，无论 JAK2 突变状态如何，并且必须使用 JAK 抑制剂治疗至少 28 天但不超过 6 个月，并且根据研究者反应不佳，定义为脾脏反应丧失、症状恶化或因不良事件 (AE) 而停药。
数据分析：该研究的主要目的是描述每种组合的安全性和耐受性，并确定推荐剂量。 主要分析将基于贝叶斯分层逻辑回归模型（BHLRM）和其他安全性、耐受性终点的总结。 将根据 IWG-MRT 评估疗效。 研究数据将基于所有患者的数据进行分析和报告，直至80%的患者已完成疾病进展的随访或因任何原因终止研究，且所有患者均已完成治疗且安全随访期。
研究类型
阶段
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
关键纳入标准：
- 在参与研究之前必须获得签署的知情同意书。
- 在签署知情同意书 (ICF) 时，男性或女性受试者必须年满 18 岁。
- 受试者诊断为 WHO 标准定义的 PMF，或诊断为 IWG-MRT 标准（国际骨髓纤维化研究和治疗工作组）定义的 PET-MF 或 PPV-MF。
受试者必须接受 JAK 抑制剂治疗 ≥ 3 个月，疗效反应不足定义为 MRI 脾体积减少 <10% 或体格检查脾长度较基线减少 <30% 或在初始反应后重新生长到这些参数。
和/或
治疗≥28 天并发以下任一情况：
- 制定红细胞输注要求（至少 2 个单位/月，持续 2 个月）；或者
- 在用 JAK 抑制剂治疗时发生 ≥ 3 级血小板减少症、贫血、血肿和/或出血的 AE。
- 基线时每次 MRI 或 CT 扫描（研究治疗药物首次给药前 8 周的 MRI/CT 扫描）从 LCM 到最大脾突出点或脾体积增大至少 450 cm3 的可触及脾脏可以接受）。
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/μL。
- 剂量评估/剂量递增：血小板计数 ≥ 75,000/μL，无需输血支持 剂量扩展：血小板计数 ≥ 50,000/μL，无需输血支持。
主要排除标准：
- 患有急性髓性白血病 (AML)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 或外周原始细胞 ≥ 10%，或从先前的 MPN 转化而来的 AML 的受试者。
- 接受 JAK 抑制剂、全身性抗肿瘤治疗（包括未偶联的治疗性抗体、毒素免疫偶联物和 α-干扰素）或任何实验性治疗的受试者，在首次给药前 14 天或五个半衰期（以较短者为准）之前。
- 任何时候进行过自体或同种异体干细胞移植。
- 报名时异基因造血干细胞移植的候选人。
- 研究治疗药物首次给药前 6 个月内接受过脾脏照射。
- 先前的脾切除术。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：NIS793 + MBG453
用 NIS793 + MBG453 治疗
|
静脉。
600毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
静脉。
2100 毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
|
|
实验性的：NIS793 + MBG453 + Spartalizumab
用 NIS793 + MBG453 + Spartalizumab 治疗
|
静脉。
600毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
静脉。
2100 毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
静脉。
300毫克。
21 天周期的每一天
其他名称：
|
|
实验性的：NIS793 + MBG453 + 地西他滨
用 NIS793 + MBG453 + 地西他滨治疗
|
静脉。
600毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
静脉。
2100 毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
静脉。
起始剂量：5mg/m2（剂量上限为 20mg/m2）。
在 42 天周期的第 1、2 和 3 天
其他名称：
|
|
实验性的：NIS793
用 NIS793 治疗
|
静脉。
2100 毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
|
|
实验性的：MBG453
MBG453治疗
|
静脉。
600毫克。
21 天周期的每个第一天，或 42 天周期的第 8 天和第 29 天（与地西他滨联合使用时）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率
大体时间：12个月
|
剂量限制性毒性 (DLT) 定义为临床相关的不良事件或异常实验室值，其中不能排除与研究治疗的关系，并且与疾病、疾病进展、并发疾病或发生的伴随药物无关DLT 监测期并满足表 6-4（定义剂量限制毒性的标准）中的任何标准。
|
12个月
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|
AE 和 SAE 的发生率和严重程度，包括实验室值、生命体征和 ECG 的变化
大体时间：36个月
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AE 和 SAE 的发生率和严重程度，包括实验室值、生命体征和心电图 (ECG) 的变化。 严重不良事件 (SAE) 定义为以下情况之一：
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36个月
|
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剂量中断
大体时间：36个月
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通过中断研究治疗的受试者数量和中断原因来衡量耐受性
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36个月
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剂量减少
大体时间：36个月
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耐受性通过减少研究治疗的受试者数量和减少原因来衡量
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36个月
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剂量强度
大体时间：36个月
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通过研究药物的剂量强度测量的耐受性，具有非零暴露持续时间的受试者的相对剂量强度计算为剂量强度与计划剂量强度的比率
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36个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
基于修订后的 IWG-MRT（国际骨髓纤维化研究与治疗工作组）标准的临床获益率：完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定、疾病进展 (PD)、贫血缓解、脾脏缓解、复发
大体时间：36个月
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达到 IWG-MRT（国际骨髓纤维化研究和治疗工作组）反应标准的受试者比例：
|
36个月
|
|
贫血改善的受试者比例
大体时间：36个月
|
与基线相比，Hb 水平提高 ≥ 1.5 g/dL 的受试者比例
|
36个月
|
|
无进展生存期 (PFS)
大体时间：36个月
|
根据 IWG-MRT（国际骨髓纤维化研究和治疗工作组）标准，PFS 定义为从治疗开始之日到因任何原因死亡或首次记录进展的日期的时间：
|
36个月
|
|
反应持续时间
大体时间：36个月
|
首次记录的反应日期（根据修订的国际骨髓纤维化研究和治疗工作组 IWG-MRT 标准）与首次记录的进展或死亡日期之间的时间。
|
36个月
|
|
Cmax（最大浓度）
大体时间：36个月
|
观察到的最大血浆、血清或其他体液药物浓度
|
36个月
|
|
最高温度
大体时间：36个月
|
达到最大血浆、血清或其他体液药物浓度的时间
|
36个月
|
合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Alesandro Pastore Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- CMBG453D12101
- 2019-003738-18 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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