Test des effets biologiques du DS-8201a sur des patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Âge >= 18 ans

• Les patients doivent avoir des tumeurs HER2-positives ou exprimant HER2 telles que définies par les laboratoires certifiés par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Les patients doivent avoir soit :

  • Un score d'immunohistochimie (IHC) HER2 de la tumeur de 1+ ou plus (tel que déterminé par un test IHC certifié CLIA, selon les critères spécifiés) ou
  • Une tumeur avec amplification HER2 (telle que déterminée par une hybridation in situ (ISH) certifiée CLIA ou un test de séquençage de nouvelle génération certifié CLIA)
• Les patientes porteuses de mutations HER2 sont éligibles, tout comme les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/mcL (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Leucocytes> = 3 000 / mcL (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Hémoglobine> = 9 g / dL (> = 8,0 g / dL pour le cancer gastrique [GC] uniquement) (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Albumine sérique> = 2,5 g / dL (GC uniquement) (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 3 x limite supérieure de la normale en présence d'un syndrome de Gilbert documenté ou de métastases hépatiques au départ) (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale OU =< 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour patients présentant des métastases hépatiques au départ (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la clairance de la créatinine normale OU >= 60 mL/min/1,73 m ^ 2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à 1,5 x la normale institutionnelle (dans les 8 jours suivant l'inscription)
• Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage
• Aucune administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage
• Rapport international normalisé (INR)/temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Volonté de fournir des échantillons de sang à des fins de recherche
• Les patients doivent avoir une lésion ou des lésions se prêtant à la biopsie et doivent être disposés à subir 3 procédures de biopsie à l'aiguille de base à des fins de recherche
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % soit par un échocardiogramme (ECHO), soit par une acquisition multigate (MUGA), soit par une IRM cardiaque dans les 28 jours précédant l'inscription

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH

  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/µL au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié à la suppression de la moelle osseuse induite par le cancer et/ou l'immunothérapie

    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/ul pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/uL dans les 8 jours suivant l'inscription
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois Les patients infectés par le VIH doivent être surveillés toutes les 12 semaines pour la charge virale et le nombre de CD4
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression pendant >= 1 mois après le traitement des métastases cérébrales
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les effets du DS-8201a sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les anticorps HER2 conjugués aux agents inhibiteurs de la topoisomérase 1 sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ou abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du DS-8201a
• Femmes en âge de procréer définies comme des femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] est une confirmation) sont éligibles . Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception décrites pour les femmes en âge de procréer si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive
• Les sujets ne doivent pas congeler, donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules ou du sperme à partir du dépistage, tout au long de la période d'étude et pendant au moins 4,5 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La conservation des spermatozoïdes ou des ovules doit être envisagée avant l'inscription à cette étude
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le DS-8201a, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le DS-8201a

Critère d'exclusion:

• Patients ayant eu :

  • Chimiothérapie (y compris la thérapie médicamenteuse par anticorps, la thérapie par les rétinoïdes, l'hormonothérapie pour le cancer) dans :

    • 4 semaines ou cinq demi-vies, selon la plus courte, pour les agents ciblant les petites molécules tels que les agents à base de 5-fluorouracile, les agents de folinate, le paclitaxel hebdomadaire ou
    • 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C ou
  • Immunothérapie, y compris thérapie par anticorps monoclonaux, dans les 4 semaines

• Patients atteints de l'une des maladies pulmonaires suivantes :

  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse)/pneumonie nécessitant des stéroïdes, MPI/pneumonie en cours, ou pour lesquels une suspicion de MPI/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage
  • Affection pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c. critères de l'Initiative for Obstructive Lung Disease [GOLD], maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.) et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire potentielle (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure.
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines (ou une radiothérapie stéréotaxique palliative dans les 2 semaines)
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe II à IV de la New York Heart Association) ou des taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde (tel que défini selon le fabricant du test) 28 jours avant l'inscription
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au DS-8201a (par exemple, d'autres inhibiteurs de la topoisomérase I) ou aux ingrédients inactifs du produit médicamenteux
• Patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Patients présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) jusqu'à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires de dépistage
• Patients présentant une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés
• Patients présentant une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques
• Patients présentant des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade = < 1 ou à la ligne de base. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 (par exemple, une neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2) peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur après consultation avec le moniteur médical du sponsor ou la personne désignée. Les sujets ne doivent plus être symptomatiques ni nécessiter un traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants et doivent s'être remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie
• Patients toxicomanes ou toute autre condition médicale qui augmenterait le risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec la participation du sujet ou l'évaluation de l'étude clinique de l'avis de l'investigateur
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le DS-8201a est un anticorps HER2 conjugué à un agent inhibiteur de la topoisomérase 1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le DS-8201a, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le DS-8201a
• Les patients ne sont pas autorisés à recevoir de la chloroquine/hydroxychloroquine. Les patients recevant de la chloroquine/hydroxychloroquine nécessitent un sevrage de > 14 jours