Testen der biologischen Wirkungen von DS-8201a auf Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben
• Alter >= 18 Jahre

• Die Patienten müssen HER2-positive oder HER2-exprimierende Tumore haben, wie sie von CLIA-zertifizierten Labors (Clinical Laboratory Improvement Act) definiert werden. Die Patienten müssen entweder:

  • Ein Tumor-HER2-Immunhistochemie (IHC)-Score von 1+ oder höher (wie durch einen CLIA-zertifizierten IHC-Test gemäß den angegebenen Kriterien bestimmt) oder
  • Ein Tumor mit HER2-Amplifikation (bestimmt durch CLIA-zertifizierte In-situ-Hybridisierung (ISH) oder einen CLIA-zertifizierten Next-Generation-Sequenzierungsassay)
• Patientinnen mit HER2-Mutationen sind ebenso geeignet wie Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs
• Patienten müssen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %) haben
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 8 Tagen nach Aufnahme)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 8 Tagen nach Registrierung)
• Leukozyten >= 3.000/μl (innerhalb von 8 Tagen nach Registrierung)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 8,0 g/dl nur bei Magenkrebs [GC]) (innerhalb von 8 Tagen nach Einschreibung)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (nur GC) (innerhalb von 8 Tagen nach Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 3 x Obergrenze des Normalwerts bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen zu Studienbeginn) (innerhalb von 8 Tagen nach Aufnahme)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER = < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Lebermetastasen zu Studienbeginn (innerhalb von 8 Tagen nach Aufnahme)
• Kreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem 1,5-fachen des institutionellen Normalwerts (innerhalb von 8 Tagen nach Aufnahme)
• Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erlaubt
• Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung ist keine Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) erlaubt
• International normalisiertes Verhältnis (INR)/Prothrombinzeit (PT) und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bereitschaft zur Abgabe von Blutproben zu Forschungszwecken
• Die Patienten müssen eine oder mehrere biopsiefähige Läsionen aufweisen und bereit sein, sich zu Forschungszwecken einer 3-Kern-Nadelbiopsie zu unterziehen
• Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % aufweisen, entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO), eine Multigated Acquisition (MUGA) oder eine kardiale MRT-Untersuchung

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein

  • Sie müssen in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Behandlung eine CD4-Zellzahl von mehr als 250 Zellen/μl aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass dies in Zusammenhang steht die krebs- und/oder immuntherapieinduzierte Knochenmarksuppression

    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war
  • Sie müssen innerhalb von 8 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/μl aufweisen
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. HIV-infizierte Patienten sollten alle 12 Wochen auf Viruslast und CD4-Zahlen überwacht werden
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie für >= 1 Monat nach der Behandlung der Hirnmetastasen keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Die Auswirkungen von DS-8201a auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil HER2-Antikörper, die mit Topoisomerase-1-Hemmern konjugiert sind, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der DS-8201a-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 mIU/mL und Östradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bestätigend) förderfähig . Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der für Frauen im gebärfähigen Alter beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen
• Die Probanden dürfen ab dem Screening, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen oder Spermien für den eigenen Gebrauch einfrieren, spenden oder entnehmen. Die Konservierung von Spermien oder Eizellen sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden
• Da nach der Behandlung der Mutter mit DS-8201a ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit DS-8201a behandelt wird

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die hatten:

  • Chemotherapie (einschließlich medikamentöse Antikörpertherapie, Retinoidtherapie, Hormontherapie bei Krebs) innerhalb von:

    • 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, für niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe wie Wirkstoffe auf 5-Fluorouracil-Basis, Wirkstoffe auf Folinsäurebasis, wöchentliches Paclitaxel oder
    • 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C bzw
  • Immuntherapie, einschließlich monoklonaler Antikörpertherapie, innerhalb von 4 Wochen

• Patienten mit einer der folgenden Lungenerkrankungen:

  • Eine Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder bei denen ein Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann
  • Klinisch schwere Lungenschädigung infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD] Grad 3-4 pro Global Initiative für obstruktive Lungenerkrankung [GOLD]-Kriterien, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit potenzieller Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Strahlentherapie erhalten haben (oder eine palliative stereotaktische Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen)
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Krankengeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV) oder mit Troponinspiegeln, die einem Myokardinfarkt entsprechen (wie gemäß Definition des Assay-Herstellers definiert) 28 Tage vor der Anmeldung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie DS-8201a (z. B. andere Topoisomerase-I-Inhibitoren) oder die inaktiven Bestandteile des Arzneimittels zurückzuführen sind
• Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte
• Patienten mit einer um die Fridericia-Formel korrigierten QT-Intervall (QTcF)-Verlängerung auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Screening-Elektrokardiogramms (EKG)
• Patienten mit Rückenmarkskompression oder klinisch aktiven Metastasen des Zentralnervensystems, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika benötigen
• Patienten mit ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad = < 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Patienten mit chronischen Grad-2-Toxizitäten (z. B. Grad-2-Chemotherapie-induzierte Neuropathie) können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor oder Beauftragten des Sponsors förderfähig sein. Die Probanden sollten nicht länger symptomatisch sein oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen und müssen sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben
• Patienten mit Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen, die das Sicherheitsrisiko für den Probanden erhöhen oder die Teilnahme des Probanden oder die Bewertung der klinischen Studie nach Ansicht des Prüfarztes beeinträchtigen würden
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da DS-8201a ein HER2-Antikörper ist, der mit einem Topoisomerase-1-Hemmer konjugiert ist, mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit DS-8201a ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit DS-8201a behandelt wird
• Patienten dürfen kein Chloroquin/Hydroxychloroquin erhalten. Patienten, die Chloroquin/Hydroxychloroquin erhalten, benötigen eine Auswaschzeit von > 14 Tagen