Testando os efeitos biológicos do DS-8201a em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Idade >= 18 anos

• Os pacientes devem ter tumores HER2 positivos ou que expressam HER2, conforme definido pelos laboratórios certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Os pacientes devem ter:

  • Uma pontuação tumoral de imuno-histoquímica (IHC) HER2 de 1+ ou superior (conforme determinado por um teste de IHC certificado pela CLIA, de acordo com os critérios especificados) ou
  • Um tumor com amplificação de HER2 (conforme determinado pela hibridização in situ (ISH) certificada pela CLIA ou um ensaio de sequenciamento de próxima geração certificado pela CLIA)
• Pacientes com mutações HER2 são elegíveis, assim como pacientes com câncer de mama HER2-positivo
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Leucócitos >= 3.000/mcL (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 8,0 g/dL apenas para câncer gástrico [GC]) (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL (somente GC) (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (=< 3 x limite superior do normal na presença de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas no início do estudo) (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal OU = < 5 x limite superior institucional do normal para pacientes com metástases hepáticas no início do estudo (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Creatinina =< 1,5 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 x normal institucional (dentro de 8 dias após a inscrição)
• Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
• Nenhuma administração de fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
• Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposição para fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa
• Os pacientes devem ter uma lesão ou lesões passíveis de biópsia e devem estar dispostos a se submeter a 3 procedimentos de biópsia por agulha grossa para fins de pesquisa
• Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma (ECO), aquisição multigatada (MUGA) ou ressonância magnética cardíaca dentro de 28 dias antes da inscrição

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/uL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado a a supressão da medula óssea induzida por câncer e/ou imunoterapia

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/ul durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/uL dentro de 8 dias após a inscrição
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses. Os pacientes infectados pelo HIV devem ser monitorados a cada 12 semanas para carga viral e contagem de CD4
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por >= 1 mês após o tratamento das metástases cerebrais
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os efeitos do DS-8201a no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os anticorpos HER2 conjugados com agentes inibidores da topoisomerase 1 são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e para a duração da participação no estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do DS-8201a
• Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante [FSH] simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é elegível) . Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
• Os indivíduos não devem congelar, doar ou recuperar para uso próprio óvulos ou esperma começando na triagem, durante o período do estudo e por pelo menos 4,5 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação de esperma ou óvulos deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com DS-8201a, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com DS-8201a

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram:

  • Quimioterapia (incluindo terapia medicamentosa com anticorpos, terapia com retinóides, terapia hormonal para câncer) dentro de:

    • 4 semanas ou cinco meias-vidas, o que for menor, para agentes direcionados a moléculas pequenas, como agentes à base de 5-fluorouracil, agentes folinato, paclitaxel semanal ou
    • 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C ou
  • Imunoterapia, incluindo terapia com anticorpos monoclonais, dentro de 4 semanas

• Pacientes com qualquer uma das seguintes doenças pulmonares relacionadas:

  • Uma história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, DPI/pneumonite atual ou para quem a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem
  • Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC] grau 3-4 por Global Critérios Iniciativa para Doença Pulmonar Obstrutiva [GOLD], doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) pneumonectomia prévia.
• Pacientes que receberam radioterapia em 4 semanas (ou radioterapia estereotáxica paliativa em 2 semanas)
• Pacientes que tiveram uma grande cirurgia dentro de 4 semanas
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (classe II a IV da New York Heart Association) ou com níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio (conforme definido de acordo com o fabricante do ensaio) 28 dias antes da inscrição
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao DS-8201a (por exemplo, outros inibidores da topoisomerase I) ou aos ingredientes inativos do medicamento
• Pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do eletrocardiograma triplicado de 12 derivações (ECG)
• Pacientes com compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados
• Pacientes com infecção não controlada que requerem antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos
• Pacientes com toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para grau = < 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidade crônica de grau 2 (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2) podem ser elegíveis a critério do investigador após consulta com o monitor médico do patrocinador ou pessoa designada. Os indivíduos não devem mais ser sintomáticos nem necessitar de tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes e devem ter se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia
• Pacientes com abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas que possam aumentar o risco de segurança para o sujeito ou interferir na participação do sujeito ou na avaliação do estudo clínico na opinião do investigador
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o DS-8201a é um anticorpo HER2 conjugado a um agente inibidor da topoisomerase 1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com DS-8201a, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com DS-8201a
• Os pacientes não podem receber cloroquina/hidroxicloroquina. Pacientes recebendo cloroquina/hidroxicloroquina requerem um washout de > 14 dias