Test af de biologiske virkninger af DS-8201a på patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom
• Alder >= 18 år

• Patienter skal have HER2-positive eller HER2-udtrykkende tumorer som defineret af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificerede laboratorier. Patienterne skal have enten:

  • En tumor HER2 immunhistokemi (IHC)-score på 1+ eller højere (som bestemt ved en CLIA-certificeret IHC-test, i henhold til de angivne kriterier) eller
  • En tumor med HER2-amplifikation (som bestemt ved CLIA-certificeret in situ hybridisering (ISH) eller en CLIA-certificeret næste generations sekventeringsanalyse)
• Patienter med HER2-mutationer er kvalificerede, ligesom patienter med HER2-positiv brystkræft
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 8 dage efter tilmelding)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 8 dage efter tilmelding)
• Leukocytter >= 3.000/mcL (inden for 8 dage efter tilmelding)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 8,0 g/dL kun for gastrisk cancer [GC]) (inden for 8 dage efter tilmelding)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (kun GC) (inden for 8 dage efter tilmelding)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 3 x øvre normalgrænse ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser ved baseline) (inden for 8 dage efter tilmelding)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse ELLER =< 5 x institutionel øvre normalgrænse for patienter med levermetastaser ved baseline (inden for 8 dage efter indskrivning)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over 1,5 x institutionelt normalt (inden for 8 dage efter tilmelding)
• Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
• Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
• International normaliseret ratio (INR)/protrombintid (PT) og enten delvis tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Vilje til at give blodprøver til forskningsformål
• Patienter skal have en læsion eller læsioner, der er modtagelige for biopsi og skal være villige til at gennemgå 3-kernenåle biopsiprocedurer til forskningsformål
• Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO), multigated acquisition (MUGA) eller hjerte-MR-scanning inden for 28 dage før indskrivning

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv

  • De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/uL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft- og/eller immunterapi-induceret knoglemarvssuppression

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/ul under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises under samme kemoterapi
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/uL inden for 8 dage efter tilmelding
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder HIV-inficerede patienter bør monitoreres hver 12. uge for virusmængde og CD4-tal
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernescanning efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression i >= 1 måned efter behandling af hjernemetastaserne
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Virkningerne af DS-8201a på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi HER2-antistoffer konjugeret til topoisomerase 1-hæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention eller afholdenhed) inden studiestart og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​DS-8201a-administrationen
• Kvinder i ikke-fertil alder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekræftende) . Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er beskrevet for kvinder i den fødedygtige alder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
• Forsøgspersoner må ikke fryse, donere eller hente æg eller sæd til eget brug, begyndende ved screening, i hele undersøgelsesperioden og i mindst 4,5 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Bevarelse af sæd eller æg bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse
• Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med DS-8201a, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med DS-8201a

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft:

  • Kemoterapi (herunder antistofbehandling, retinoidbehandling, hormonbehandling mod cancer) inden for:

    • 4 uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest, for målrettede midler med små molekyler, såsom 5-fluorouracil-baserede midler, folinatmidler, ugentlig paclitaxel eller
    • 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C eller
  • Immunterapi, inklusive monoklonalt antistofbehandling, inden for 4 uger

• Patienter med en af ​​følgende lungerelaterede sygdomme:

  • En historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, nuværende ILD/pneumonitis, eller for hvem mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
  • Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter studieindskrivningen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL] grad 3-4 pr. Initiativ for obstruktiv lungesygdom [GOLD]-kriterier, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.) og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med potentiel lungepåvirkning (dvs. leddegigt, Sjogrens, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi.
• Patienter, der har fået strålebehandling inden for 4 uger (eller palliativ stereotaktisk strålebehandling inden for 2 uger)
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV) eller med troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt (som defineret i henhold til analyseproducenten) 28 dage før tilmelding
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DS-8201a (f.eks. andre topoisomerase I-hæmmere) eller de inaktive ingredienser i lægemidlet
• Patienter, som tidligere har haft alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer
• Patienter med en Fridericias formel-korrigeret QT-interval (QTcF) forlængelse til > 470 ms (kvinder) eller > 450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG)
• Patienter med rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlede og symptomatiske, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer
• Patienter med en ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler
• Patienter med uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til grad =< 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati) kan være kvalificerede efter investigators skøn efter samråd med sponsorens medicinske monitor eller udpegede. Forsøgspersoner bør ikke længere være symptomatiske eller kræve behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva og skal være kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling
• Patienter med stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, der ville øge sikkerhedsrisikoen for forsøgspersonen eller forstyrre forsøgspersonens deltagelse eller evaluering af den kliniske undersøgelse efter investigatorens mening
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi DS-8201a er et HER2-antistof konjugeret til et topoisomerase 1-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med DS-8201a, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med DS-8201a
• Patienter må ikke modtage chloroquin/hydroxychloroquin. Patienter, der får chloroquin/hydroxychloroquin, kræver en udvaskning på > 14 dage