Testowanie efektów biologicznych DS-8201a na pacjentach z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę
• Wiek >= 18 lat

• Pacjenci muszą mieć guzy HER2-dodatnie lub wykazujące ekspresję HER2, zgodnie z definicją laboratoriów posiadających certyfikat Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Pacjenci muszą mieć:

  • Wynik immunohistochemiczny (IHC) guza HER2 wynoszący 1+ lub wyższy (określony za pomocą testu IHC z certyfikatem CLIA, zgodnie z określonymi kryteriami) lub
  • Guz z amplifikacją HER2 (określoną za pomocą certyfikowanej przez CLIA hybrydyzacji in situ (ISH) lub certyfikowanego przez CLIA testu sekwencjonowania nowej generacji)
• Pacjenci z mutacjami HER2 kwalifikują się, podobnie jak pacjenci z HER2-dodatnim rakiem piersi
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mcL (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Leukocyty >= 3000/mcL (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 8,0 g/dl tylko dla raka żołądka [GC]) (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dl (tylko GC) (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy w danej placówce (=< 3 x górna granica normy w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta lub przerzutów do wątroby na początku badania) (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w danej placówce LUB = < 5 x górna granica normy w placówce dla pacjenci z przerzutami do wątroby na początku badania (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5 x normy w placówce (w ciągu 8 dni od włączenia)
• Niedopuszczalne są transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową
• Niedozwolone jest podanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Gotowość do dostarczenia próbek krwi do celów badawczych
• Pacjenci muszą mieć zmianę lub zmiany nadające się do biopsji i muszą być gotowi poddać się 3 procedurom biopsji gruboigłowej do celów badawczych
• Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >= 50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO), akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub rezonansu magnetycznego serca w ciągu 28 dni przed włączeniem

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV

  • Muszą mieć liczbę CD4 większą niż 250 komórek/µl w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/µl w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z supresję szpiku kostnego wywołaną rakiem i/lub immunoterapią

    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/ul podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/ul w ciągu 8 dni od rejestracji
  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogli mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci zakażeni wirusem HIV powinni być monitorowani co 12 tygodni pod kątem miana wirusa i liczby CD4
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji przez >= 1 miesiąc po leczeniu przerzutów do mózgu
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Wpływ DS-8201a na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że przeciwciała HER2 skoniugowane z inhibitorami topoizomerazy 1 mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed włączeniem do badania i czas trwania udziału w badaniu i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania DS-8201a
• Kobiety w wieku rozrodczym definiowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub po menopauzie zdefiniowane jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach, próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] > 40 mIU/ml i estradiolu < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] jest potwierdzeniem) kwalifikują się . Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji określonych dla kobiet w wieku rozrodczym, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji
• Uczestnikom nie wolno zamrażać, oddawać ani pobierać komórek jajowych ani nasienia na własny użytek, począwszy od badania przesiewowego, przez cały okres badania i przez co najmniej 4,5 miesiąca po ostatnim podaniu badanego leku. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zakonserwowanie nasienia lub komórek jajowych
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki preparatem DS-8201a, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona preparatem DS-8201a

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy mieli:

  • Chemioterapia (w tym terapia przeciwciałami, terapia retinoidami, hormonoterapia nowotworów) w zakresie:

    • 4 tygodnie lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, w przypadku małocząsteczkowych środków ukierunkowanych, takich jak środki na bazie 5-fluorouracylu, środki folinianowe, cotygodniowy paklitaksel lub
    • 6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C lub
  • Immunoterapia, w tym terapia przeciwciałami monoklonalnymi, w ciągu 4 tygodni

• Pacjenci z którąkolwiek z następujących chorób związanych z płucami:

  • Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc, które wymagały sterydów, obecne śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc lub u których nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych
  • Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające z współistniejących chorób płuc, w tym między innymi wszelkich podstawowych chorób płuc (tj. zatorowości płucnej w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężkiej astmy, ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP] stopnia 3-4 na kryteria Inicjatywy na Obturacyjną Chorobę Płuc [GOLD], restrykcyjną chorobę płuc, wysięk opłucnowy itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z potencjalnym zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.), lub wcześniejsza pneumonektomia.
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu ostatnich 4 tygodni (lub paliatywną radioterapię stereotaktyczną w ciągu ostatnich 2 tygodni)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association) lub ze stężeniem troponiny odpowiadającym zawałowi mięśnia sercowego (zgodnie z definicją producenta testu) 28 dni przed zapisem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do DS-8201a (np. inne inhibitory topoizomerazy I) lub nieaktywnym składnikom produktu leczniczego
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne
• Pacjenci z wydłużeniem odstępu QT skorygowanym wzorem Fridericii (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego przesiewowego elektrokardiogramu (EKG) z 12 odprowadzeń
• Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego lub klinicznie czynnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowanymi jako nieleczeni i objawowi lub wymagający leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją wymagającą IV antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych
• Pacjenci z nierozwiązanymi toksycznościami z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowanymi jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane do stopnia =< 1 lub do poziomu wyjściowego. Osoby z przewlekłą toksycznością stopnia 2 (np. neuropatia wywołana chemioterapią stopnia 2) mogą się kwalifikować według uznania badacza po konsultacji z opiekunem medycznym sponsora lub osobą wyznaczoną. Pacjenci nie powinni już wykazywać objawów ani wymagać leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi i muszą być wyleczeni z ostrego toksycznego działania radioterapii
• Pacjenci nadużywający substancji psychoaktywnych lub z innymi schorzeniami, które w opinii badacza mogłyby zwiększyć ryzyko bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócić udział uczestnika lub ocenę badania klinicznego
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ DS-8201a jest przeciwciałem HER2 skoniugowanym z inhibitorem topoizomerazy 1 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki preparatem DS-8201a, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona preparatem DS-8201a
• Pacjenci nie mogą otrzymywać chlorochiny/hydroksychlorochiny. Pacjenci otrzymujący chlorochinę/hydroksychlorochinę wymagają wymywania przez > 14 dni