Testen van de biologische effecten van DS-8201a op patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Leeftijd >= 18 jaar

• Patiënten moeten HER2-positieve of HER2-uitdrukkende tumoren hebben zoals gedefinieerd door Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-gecertificeerde laboratoria. Patiënten moeten ofwel:

  • Een tumor HER2 immunohistochemie (IHC) score van 1+ of hoger (zoals bepaald door een CLIA-gecertificeerde IHC-test, volgens gespecificeerde criteria) of
  • Een tumor met HER2-amplificatie (zoals bepaald door CLIA-gecertificeerde in situ hybridisatie (ISH) of een CLIA-gecertificeerde sequencing-assay van de volgende generatie)
• Patiënten met HER2-mutaties komen in aanmerking, evenals patiënten met HER2-positieve borstkanker
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Leukocyten >= 3.000/mL (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 8,0 g/dl alleen voor maagkanker [GC]) (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL (alleen GC) (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (=< 3 x bovengrens van normaal in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen bij baseline) (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal OF =< 5 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met levermetastasen bij baseline (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Creatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden hoger dan 1,5 x normaal van de instelling (binnen 8 dagen na inschrijving)
• Binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
• Toediening van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling
• Internationale genormaliseerde ratio (INR)/protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereidheid om bloedmonsters te verstrekken voor onderzoeksdoeleinden
• Patiënten moeten een laesie of laesies hebben die vatbaar zijn voor biopsie en moeten bereid zijn om 3-kernnaaldbiopsieprocedures te ondergaan voor onderzoeksdoeleinden
• Patiënten moeten een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 50% hebben door ofwel een echocardiogram (ECHO), multigated acquisitie (MUGA) of cardiale MRI-scan binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime en ze moeten gezond zijn vanuit hiv-perspectief

  • Ze moeten een CD4-telling hebben van meer dan 250 cellen/ul gedurende de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling hebben gehad < 200 cellen/ul gedurende de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de door kanker en/of immunotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie

    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/ul tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lading niet detecteerbaar was tijdens dezelfde chemotherapie
  • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling >= 250 cellen/uL binnen 8 dagen na inschrijving
  • Ze mogen momenteel geen profylactische behandeling krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad. HIV-geïnfecteerde patiënten moeten elke 12 weken worden gecontroleerd op virale belasting en CD4-tellingen
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont gedurende >= 1 maand na behandeling van de hersenmetastasen
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• De effecten van DS-8201a op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat HER2-antilichamen geconjugeerd aan topoisomerase 1-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voordat ze aan het onderzoek beginnen en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van DS-8201a
• Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde tubaligatie of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon [FSH] > 40 mIE/ml en oestradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] ter bevestiging) in aanmerking komen . Vrouwen die hormonale substitutietherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken die zijn beschreven voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd als ze hun HST willen voortzetten tijdens het onderzoek. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode
• Proefpersonen mogen geen eicellen of sperma invriezen, doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf de screening, gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 4,5 maand na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bewaring van sperma of eicellen moet worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met DS-8201a, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met DS-8201a

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die hebben gehad:

  • Chemotherapie (inclusief antilichaamtherapie, retinoïdetherapie, hormonale therapie voor kanker) binnen:

    • 4 weken of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voor op kleine moleculen gerichte middelen zoals middelen op basis van 5-fluorouracil, folinaatmiddelen, wekelijkse paclitaxel of
    • 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C of
  • Immunotherapie, inclusief therapie met monoklonale antilichamen, binnen 4 weken

• Patiënten met een van de volgende longgerelateerde ziekten:

  • Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, bestaande ILD/pneumonitis, of bij wie een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening
  • Klinisch ernstig longcompromis als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, een onderliggende longaandoening (d.w.z. longembolie binnen drie maanden na inschrijving voor het onderzoek, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD] graad 3-4 per Global Initiatief voor obstructieve longziekte [GOLD]-criteria, restrictieve longziekte, pleurale effusie, enz.), en elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsaandoening met mogelijke betrokkenheid van de longen (d.w.z. reumatoïde artritis, Sjögren, sarcoïdose, enz.), of eerdere pneumonectomie.
• Patiënten die binnen 4 weken bestraald zijn (of palliatieve stereotactische bestraling binnen 2 weken)
• Patiënten die binnen 4 weken een grote operatie hebben ondergaan
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV), of met troponinespiegels die overeenkomen met een myocardinfarct (zoals gedefinieerd volgens de testfabrikant) 28 dagen voor de inschrijving
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als DS-8201a (bijv. Andere topoisomerase I-remmers) of de inactieve ingrediënten in het geneesmiddel
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen
• Patiënten met een Fridericia's formule-gecorrigeerde QT-interval (QTcF) verlenging tot > 470 ms (vrouwen) of > 450 ms (mannen) op basis van het gemiddelde van de screening in drievoud 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)
• Patiënten met compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of die behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben om de bijbehorende symptomen onder controle te houden
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie die intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig hebben
• Patiënten met onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad =< 1 of baseline. Proefpersonen met chronische graad 2-toxiciteiten (bijv. graad 2-chemotherapie-geïnduceerde neuropathie) kunnen in aanmerking komen volgens het oordeel van de onderzoeker na overleg met de medische monitor of aangewezen persoon van de sponsor. Proefpersonen mogen niet langer symptomatisch zijn, geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben en moeten hersteld zijn van het acute toxische effect van radiotherapie
• Patiënten met middelenmisbruik of andere medische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker het veiligheidsrisico voor de proefpersoon zouden vergroten of de deelname van de proefpersoon of de evaluatie van de klinische studie zouden belemmeren
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat DS-8201a een HER2-antilichaam is dat is geconjugeerd aan een topoisomerase 1-remmer met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met DS-8201a, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met DS-8201a
• Patiënten mogen geen chloroquine/hydroxychloroquine krijgen. Patiënten die chloroquine/hydroxychloroquine krijgen, hebben een wash-out van > 14 dagen nodig