Testa de biologiska effekterna av DS-8201a på patienter med avancerad cancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom
• Ålder >= 18 år

• Patienter måste ha HER2-positiva eller HER2-uttryckande tumörer enligt definitionen i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierade laboratorier. Patienterna måste ha antingen:

  • En tumör HER2 immunhistokemi (IHC) poäng på 1+ eller högre (bestämt av ett CLIA-certifierat IHC-test, enligt angivna kriterier) eller
  • En tumör med HER2-amplifiering (som bestäms av CLIA-certifierad in situ-hybridisering (ISH) eller en CLIA-certifierad nästa generations sekvenseringsanalys)
• Patienter med HER2-mutationer är berättigade, liksom patienter med HER2-positiv bröstcancer
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (inom 8 dagar efter registrering)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 8 dagar efter registrering)
• Leukocyter >= 3 000/mcL (inom 8 dagar efter registrering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 8,0 g/dL endast för magcancer [GC]) (inom 8 dagar efter inskrivning)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (endast GC) (inom 8 dagar efter registreringen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (=< 3 x övre normalgräns i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom eller levermetastaser vid baslinjen) (inom 8 dagar efter inskrivning)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns ELLER =< 5 x institutionell övre normalgräns för patienter med levermetastaser vid baslinjen (inom 8 dagar efter inskrivning)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över 1,5 x institutionell normal (inom 8 dagar efter inskrivning)
• Inga transfusioner med röda blodkroppar eller blodplättar är tillåtna inom 1 vecka före screeningbedömning
• Ingen administrering av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) är tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning
• Internationellt normaliserat förhållande (INR)/protrombintid (PT) och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Villighet att lämna blodprover för forskningsändamål
• Patienterna måste ha en lesion eller lesioner som är mottagliga för biopsi och måste vara villiga att genomgå biopsiprocedurer med tre kärnor för forskningsändamål
• Patienterna måste ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % genom antingen ett ekokardiogram (ECHO), multigated acquisition (MUGA) eller hjärt-MRI-skanning inom 28 dagar före inskrivning

• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) kan delta OM de uppfyller följande behörighetskrav:

  • De måste vara stabila på sin antiretrovirala regim, och de måste vara friska ur ett hiv-perspektiv

  • De måste ha ett CD4-antal på mer än 250 celler/mcL under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal < 200 celler/uL under de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs relaterat till cancer- och/eller immunterapi-inducerad benmärgsdämpning

    • För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal < 250 celler/ul under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde upptäckas under samma kemoterapi
  • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal >= 250 celler/uL inom 8 dagar efter registreringen
  • De får för närvarande inte få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna HIV-infekterade patienter ska övervakas var 12:e vecka för virusmängd och CD4-tal
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter behandling av centrala nervsystemet (CNS) inte visar några tecken på progression i >= 1 månad efter behandling av hjärnmetastaserna
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Effekterna av DS-8201a på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom HER2-antikroppar konjugerade till topoisomeras 1-hämmare är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel eller avhållsamhet) innan studiestart och för varaktigheten av studiedeltagandet och i minst 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av DS-8201a
• Kvinnor av icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon [FSH] > 40 mIU/mL och estradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekräftande) . Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de preventivmetoder som beskrivs för kvinnor i fertil ålder om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod
• Försökspersoner får inte frysa, donera eller hämta för eget bruk ägg eller spermier från och med screening, under hela studieperioden och under minst 4,5 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Bevarande av spermier eller ägg bör övervägas innan inskrivningen i denna studie
• Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med DS-8201a, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med DS-8201a

Exklusions kriterier:

• Patienter som har haft:

  • Kemoterapi (inklusive antikroppsläkemedelsterapi, retinoidterapi, hormonbehandling mot cancer) inom:

    • 4 veckor eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast, för småmolekylära medel som 5-fluorouracil-baserade medel, folinatmedel, veckovis paklitaxel eller
    • 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C eller
  • Immunterapi, inklusive monoklonal antikroppsbehandling, inom 4 veckor

• Patienter med någon av följande lungrelaterade sjukdomar:

  • En historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, aktuell ILD/pneumonit, eller för vilka misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening
  • Kliniskt allvarliga lungkomprometteringar till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, alla underliggande lungsjukdomar (d.v.s. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen i studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL] grad 3-4 per Global Initiativ för obstruktiv lungsjukdom [GOLD] kriterier, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning, etc.), och alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med potentiell lunginblandning (dvs. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos, etc.), eller tidigare pneumonektomi.
• Patienter som har fått strålbehandling inom 4 veckor (eller palliativ stereotaktisk strålbehandling inom 2 veckor)
• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med en medicinsk historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV), eller med troponinnivåer som överensstämmer med hjärtinfarkt (enligt definitionen enligt analystillverkaren) 28 dagar före anmälan
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som DS-8201a (t.ex. andra topoisomeras I-hämmare) eller de inaktiva ingredienserna i läkemedelsprodukten
• Patienter som har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar
• Patienter med ett Fridericias formelkorrigerat QT-intervall (QTcF)-förlängning till > 470 ms (kvinnor) eller > 450 ms (män) baserat på genomsnittet av screeningens triplikat 12-avledningselektrokardiogram (EKG)
• Patienter med ryggmärgskompression eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom
• Patienter med en okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel
• Patienter med olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad =< 1 eller baseline. Försökspersoner med kroniska toxiciteter av grad 2 (t.ex. kemoterapiinducerad neuropati av grad 2) kan vara berättigade enligt utredarens gottfinnande efter samråd med sponsorns medicinska övervakare eller utsedda. Försökspersoner ska inte längre vara symtomatiska eller behöva behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel och måste ha återhämtat sig från den akuta toxiska effekten av strålbehandling
• Patienter med missbruk eller andra medicinska tillstånd som skulle öka säkerhetsrisken för försökspersonen eller störa försökspersonens deltagande eller utvärdering av den kliniska studien enligt utredarens åsikt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom DS-8201a är en HER2-antikropp konjugerad till en topoisomeras 1-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med DS-8201a, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med DS-8201a
• Patienter får inte få klorokin/hydroxiklorokin. Patienter som får klorokin/hydroxiklorokin kräver en tvättning på > 14 dagar