Prueba de los efectos biológicos de DS-8201a en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Edad >= 18 años

• Los pacientes deben tener tumores HER2 positivos o que expresen HER2 según lo definido por los laboratorios certificados por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA). Los pacientes deben tener:

  • Una puntuación de inmunohistoquímica (IHC) de HER2 tumoral de 1+ o más (según lo determinado por una prueba de IHC certificada por CLIA, según los criterios especificados) o
  • Un tumor con amplificación de HER2 (según lo determinado por hibridación in situ (ISH) certificada por CLIA o un ensayo de secuenciación de próxima generación certificado por CLIA)
• Los pacientes con mutaciones de HER2 son elegibles, al igual que los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 8 días posteriores a la inscripción)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 8 días de inscripción)
• Leucocitos >= 3000/mcL (dentro de los 8 días posteriores a la inscripción)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 8,0 g/dL solo para cáncer gástrico [GC]) (dentro de los 8 días posteriores a la inscripción)
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL (solo GC) (dentro de los 8 días posteriores a la inscripción)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (= < 3 x límite superior normal en presencia de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas al inicio) (dentro de los 8 días posteriores a la inscripción)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x límite superior institucional de la normalidad O =< 5 x límite superior institucional de la normalidad para pacientes con metástasis hepáticas al inicio del estudio (dentro de los 8 días posteriores a la inscripción)
• Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 veces el normal institucional (dentro de los 8 días posteriores a la inscripción)
• No se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.
• No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.
• Cociente internacional normalizado (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre para fines de investigación.
• Los pacientes deben tener una lesión o lesiones susceptibles de biopsia y deben estar dispuestos a someterse a 3 procedimientos de biopsia con aguja gruesa con fines de investigación.
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50 % mediante un ecocardiograma (ECHO), una adquisición multigated (MUGA) o una resonancia magnética cardíaca dentro de los 28 días anteriores a la inscripción

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.

  • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcl durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/ul durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con la supresión de la médula ósea inducida por cáncer y/o inmunoterapia

    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/ul durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/uL dentro de los 8 días posteriores a la inscripción
  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses. Los pacientes infectados por el VIH deben ser monitoreados cada 12 semanas para determinar la carga viral y los recuentos de CD4.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión durante >= 1 mes después del tratamiento de las metástasis cerebrales
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Se desconocen los efectos del DS-8201a en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los anticuerpos HER2 conjugados con agentes inhibidores de la topoisomerasa 1 son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y para la duración de la participación en el estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de DS-8201a.
• Mujeres en edad fértil definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mIU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria) son elegibles . Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Los sujetos no deben congelar, donar ni recuperar para su propio uso óvulos o espermatozoides a partir de la selección, durante todo el período del estudio y durante al menos 4,5 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la preservación de esperma u óvulos antes de la inscripción en este estudio.
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con DS-8201a, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con DS-8201a.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han tenido:

  • Quimioterapia (incluida la terapia con medicamentos con anticuerpos, terapia con retinoides, terapia hormonal para el cáncer) dentro de:

    • 4 semanas o cinco vidas medias, lo que sea más corto, para agentes dirigidos de moléculas pequeñas como agentes basados ​​en 5-fluorouracilo, agentes de folinato, paclitaxel semanal o
    • 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C o
  • Inmunoterapia, incluida la terapia con anticuerpos monoclonales, dentro de las 4 semanas

• Pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades relacionadas con los pulmones:

  • Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, EPI/neumonitis actual, o en quienes no se puede descartar sospecha de EPI/neumonitis mediante imágenes en el examen de detección
  • Compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave [EPOC] de grado 3-4 por Global Criterios de la Iniciativa para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva [GOLD], enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con posible afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa.
• Pacientes que han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas (o radioterapia estereotáctica paliativa dentro de las 2 semanas)
• Pacientes que han tenido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clase II a IV de la New York Heart Association) o con niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio (como se define según el fabricante del ensayo) 28 días antes de la inscripción
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DS-8201a (p. ej., otros inhibidores de la topoisomerasa I) o a los ingredientes inactivos del medicamento
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
• Pacientes con una prolongación del intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado de detección
• Pacientes con compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados
• Pacientes con una infección no controlada que requieren antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
• Pacientes con toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) que aún no se han resuelto al grado =< 1 o al valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2) pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el monitor médico patrocinador o la persona designada. Los sujetos ya no deben tener síntomas ni requerir tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos y deben haberse recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia.
• Pacientes con abuso de sustancias o cualquier otra condición médica que aumentaría el riesgo de seguridad para el sujeto o interferiría con la participación del sujeto o la evaluación del estudio clínico en opinión del investigador.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque DS-8201a es un anticuerpo HER2 conjugado con un agente inhibidor de la topoisomerasa 1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con DS-8201a, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con DS-8201a.
• Los pacientes no pueden recibir cloroquina/hidroxicloroquina. Los pacientes que reciben cloroquina/hidroxicloroquina requieren un lavado de > 14 días