测试 DS-8201a 对晚期癌症患者的生物学效应

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 患者必须患有可测量或可评估的疾病
• 年龄 >= 18 岁

• 患者必须患有临床实验室改进法 (CLIA) 认证实验室定义的 HER2 阳性或 HER2 表达肿瘤。 患者必须有：

  • 肿瘤 HER2 免疫组织化学 (IHC) 评分为 1+ 或更高（根据指定标准，由 CLIA 认证的 IHC 测试确定）或
  • 具有 HER2 扩增的肿瘤（由 CLIA 认证的原位杂交 (ISH) 或 CLIA 认证的下一代测序分析确定）
• HER2 突变患者符合条件，HER2 阳性乳腺癌患者也符合条件
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（入组后 8 天内）
• 血小板 >= 100,000/mcL（入组后 8 天内）
• 白细胞 >= 3,000/mcL（入组后 8 天内）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（>= 8.0 g/dL 仅适用于胃癌 [GC]）（入组后 8 天内）
• 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL（仅限 GC）（入组后 8 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限（=< 3 x 正常上限，在基线时存在记录的吉尔伯特综合征或肝转移）（入组后 8 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限或 =< 5 x 机构正常上限基线时有肝转移的患者（入组后 8 天内）
• 肌酐 =< 1.5 x 机构正常上限或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 适用于肌酐水平高于机构正常值 1.5 倍的患者（入组后 8 天内）
• 筛选评估前 1 周内不允许输注红细胞或血小板
• 筛选评估前 1 周内不允许使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)
• 国际标准化比率 (INR)/凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶或活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 愿意为研究目的提供血液样本
• 患者必须有一个或多个适合活检的病灶，并且必须愿意为研究目的接受 3 次核心穿刺活检程序
• 在入组前 28 天内，通过超声心动图 (ECHO)、多门采集 (MUGA) 或心脏 MRI 扫描，患者的左心室射血分数 (LVEF) 必须 >= 50%

• 如果符合以下资格要求，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性的患者可以参加：

  • 他们的抗逆转录病毒治疗方案必须稳定，并且从 HIV 的角度来看他们必须是健康的

  • 他们在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法时的 CD4 计数必须大于 250 个细胞/mcL，并且在过去 2 年内的 CD4 计数不得低于 200 个细胞/uL，除非被认为与以下疾病有关癌症和/或免疫治疗引起的骨髓抑制

    • 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/ul 是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量
  • 他们必须在注册后 8 天内检测不到病毒载量且 CD4 计数 >= 250 个细胞/uL
  • 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染 HIV 感染患者应每 12 周监测一次病毒载量和 CD4 计数
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示在脑转移治疗后 >= 1 个月内没有进展的证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
• DS-8201a 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知与拓扑异构酶 1 抑制剂结合的 HER2 抗体具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和为了参与研究的持续时间以及最后一次服用研究药物后至少 7 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 DS-8201a 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 无生育能力的女性定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月（在有疑问的情况下，血液样本同时促卵泡激素 [FSH] > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] 是确认的）是合格的. 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用为有生育能力的女性概述的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法
• 从筛选开始、整个研究期间以及最后一次研究药物给药后至少 4.5 个月，受试者不得冷冻、捐赠或取回卵子或精子供自己使用。 在参加本研究之前应考虑保存精子或卵子
• 由于母亲接受 DS-8201a 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 DS-8201a 治疗，则应停止母乳喂养

排除标准：

• 有过以下经历的患者：

  • 化疗（包括抗体药物治疗、维甲酸治疗、癌症激素治疗）：

    • 4 周或 5 个半衰期，以较短者为准，适用于小分子靶向药物，例如基于 5-氟尿嘧啶的药物、亚叶酸盐药物、每周一次的紫杉醇或
    • 亚硝基脲或丝裂霉素 C 6 周或
  • 免疫治疗，包括单克隆抗体治疗，4 周内

• 患有以下任何肺部相关疾病的患者：

  • 需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺炎病史、目前的间质性肺病/肺炎，或筛选时无法通过影像学排除疑似间质性肺病/肺炎的患者
  • 由并发肺部疾病引起的临床严重肺部损害，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即研究登记后三个月内的肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病 [COPD] 全球 3-4 级阻塞性肺病倡议 [GOLD] 标准、限制性肺病、胸腔积液等），以及任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（即类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病等），或之前的全肺切除术。
• 4周内接受过放射治疗（或2周内姑息性立体定向放射治疗）的患者
• 4周内做过大手术的患者
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 入组前 6 个月内有心肌梗塞病史、有症状的充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 II 级至 IV 级）或肌钙蛋白水平与心肌梗塞一致（根据化验制造商定义）28入学前几天
• 归因于与 DS-8201a 具有相似化学或生物成分的化合物（例如，其他拓扑异构酶 I 抑制剂）或药品中的非活性成分的过敏反应史
• 对其他单克隆抗体有严重超敏反应史的患者
• 根据筛选三次 12 导联心电图 (ECG) 的平均值，Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 延长至 > 470 ms（女性）或 > 450 ms（男性）的患者
• 患有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移的患者，定义为未经治疗且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状
• 感染不受控制需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的患者
• 先前抗癌治疗的毒性未解决的患者，定义为毒性（脱发除外）尚未解决至等级 =< 1 或基线。 具有慢性 2 级毒性（例如，2 级化疗引起的神经病变）的受试者在与申办者医疗监督员或指定人员协商后，可能符合研究者的判断。 受试者应该不再有症状，也不需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗，并且必须已经从放疗的急性毒性作用中恢复过来
• 患有药物滥用或任何其他医学状况的患者，这些疾病会增加受试者的安全风险或干扰受试者的参与或研究者认为的临床研究评估
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 DS-8201a 是一种与拓扑异构酶 1 抑制剂偶联的 HER2 抗体，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 DS-8201a 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 DS-8201a 治疗，则应停止母乳喂养
• 不允许患者接受氯喹/羟氯喹。 接受氯喹/羟氯喹治疗的患者需要超过 14 天的洗脱期