Тестирование биологического действия DS-8201a на пациентов с запущенным раком

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Возраст >= 18 лет

• Пациенты должны иметь HER2-положительные или HER2-экспрессирующие опухоли в соответствии с определением лабораторий, сертифицированных Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA). Пациенты должны иметь либо:

  • Иммуногистохимический (IHC) HER2 опухоли с баллом 1+ или выше (как определено CLIA-сертифицированным IHC-тестом в соответствии с указанными критериями) или
  • Опухоль с амплификацией HER2 (как определено с помощью CLIA-сертифицированной гибридизации in situ (ISH) или CLIA-сертифицированного секвенирования следующего поколения)
• Пациенты с мутациями HER2 имеют право на участие, как и пациенты с HER2-положительным раком молочной железы.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (по Карновскому >= 70%).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 8 дней после регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 8 дней после регистрации)
• Лейкоциты >= 3000/мкл (в течение 8 дней после зачисления)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 8,0 г/дл только для рака желудка [GC]) (в течение 8 дней после регистрации)
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл (только ГК) (в течение 8 дней после регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения (= < 3 x верхняя граница нормы при наличии подтвержденного синдрома Жильбера или метастазов в печени на исходном уровне) (в течение 8 дней после включения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x верхний предел нормы учреждения ИЛИ = < 5 x верхний предел нормы учреждения для пациенты с метастазами в печень на исходном уровне (в течение 8 дней после включения)
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 м^2 для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5-кратной нормы учреждения (в течение 8 дней после регистрации)
• За 1 неделю до скрининговой оценки не допускаются переливания эритроцитов или тромбоцитов.
• Не допускается введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 1 недели до скрининговой оценки.
• Международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовность предоставить образцы крови для исследовательских целей
• Пациенты должны иметь поражение или поражения, поддающиеся биопсии, и должны быть готовы пройти 3 процедуры биопсии основной иглы в исследовательских целях.
• Пациенты должны иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО), многоканального сбора данных (MUGA) или МРТ сердца в течение 28 дней до включения в исследование.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.

  • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме и не должно быть количество CD4 < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с подавление костного мозга, вызванное раком и/или иммунотерапией

    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешено количество CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 8 дней после регистрации.
  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны иметь оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев. ВИЧ-инфицированные пациенты должны каждые 12 недель контролировать вирусную нагрузку и количество CD4.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования в течение >= 1 месяца после лечения метастазов в головной мозг.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Влияние DS-8201a на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что антитела HER2, конъюгированные с агентами-ингибиторами топоизомеразы 1, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения DS-8201a.
• Женщины недетородного возраста, определяемые как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл [< 147 пмоль/л] является подтверждённым) . Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных для женщин детородного возраста, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
• Субъекты не должны замораживать, жертвовать или извлекать для собственного использования яйцеклетки или сперму, начиная с скрининга, в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4,5 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Перед включением в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы или яйцеклетки.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери DS-8201a, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится DS-8201a.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие:

  • Химиотерапия (включая лекарственную терапию антителами, ретиноидную терапию, гормональную терапию рака) в рамках:

    • 4 недели или пять периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, для низкомолекулярных целевых агентов, таких как агенты на основе 5-фторурацила, фолинатные агенты, еженедельный паклитаксел или
    • 6 недель для нитрозомочевины или митомицина С или
  • Иммунотерапия, включая терапию моноклональными антителами, в течение 4 недель

• Пациенты с любым из следующих легочных заболеваний:

  • Наличие в анамнезе (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита, требующего применения стероидов, текущего ИЗЛ/пневмонита, или у которых нельзя исключить подозрение на ИЗЛ/пневмонит с помощью визуализации при скрининге
  • Клинически тяжелая легочная недостаточность в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (т. Критерии Инициативы по обструктивной болезни легких [GOLD], рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с потенциальным вовлечением легких (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), или предшествующая пневмонэктомия.
• Пациенты, перенесшие лучевую терапию в течение 4 недель (или паллиативную стереотаксическую лучевую терапию в течение 2 недель)
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) (классы II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или с уровнями тропонина, соответствующими инфаркту миокарда (согласно определению производителя теста) 28 дней до зачисления
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу DS-8201a (например, другие ингибиторы топоизомеразы I) или неактивными ингредиентами лекарственного препарата.
• Пациенты с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
• Пациенты с удлинением интервала QT, скорректированного по формуле Фридериции (QTcF), до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения трехкратной скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях.
• Пациенты со сдавлением спинного мозга или клинически активными метастазами в центральную нервную систему, определяемыми как нелеченные и симптоматические, или нуждающиеся в терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией, нуждающиеся в внутривенном введении антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
• Пациенты с неразрешившейся токсичностью от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемой как токсичность (кроме алопеции), которая еще не разрешилась до степени = < 1 или исходного уровня. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией) могут иметь право на участие по усмотрению исследователя после консультации с медицинским наблюдателем спонсора или уполномоченным лицом. Субъекты больше не должны иметь симптомов и не должны нуждаться в лечении кортикостероидами или противосудорожными средствами и должны оправиться от острого токсического эффекта лучевой терапии.
• Пациенты со злоупотреблением психоактивными веществами или любыми другими медицинскими состояниями, которые могут увеличить риск для безопасности субъекта или помешать участию субъекта или оценке клинического исследования, по мнению исследователя.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку DS-8201a представляет собой антитело к HER2, конъюгированное с агентом-ингибитором топоизомеразы 1, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери DS-8201a, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится DS-8201a.
• Пациентам не разрешается получать хлорохин/гидроксихлорохин. Пациентам, получающим хлорохин/гидроксихлорохин, требуется отмывание в течение > 14 дней.