Testare gli effetti biologici di DS-8201a su pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Età >= 18 anni

• I pazienti devono avere tumori HER2-positivi o che esprimono HER2 come definiti dai laboratori certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). I pazienti devono avere:

  • Un punteggio immunoistochimico (IHC) del tumore HER2 di 1+ o superiore (come determinato da un test IHC certificato CLIA, secondo i criteri specificati) o
  • Un tumore con amplificazione di HER2 (come determinato dall'ibridazione in situ (ISH) certificata CLIA o da un test di sequenziamento di nuova generazione certificato CLIA)
• I pazienti con mutazioni HER2 sono eleggibili, così come i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Leucociti >= 3.000/mcL (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 8,0 g/dL solo per carcinoma gastrico [GC]) (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL (solo GC) (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (= < 3 x limite superiore normale in presenza di sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche al basale) (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x limite superiore istituzionale della norma O =< 5 x limite superiore istituzionale della norma per pazienti con metastasi epatiche al basale (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 mL/min/1,73 m^2 per pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte il normale istituzionale (entro 8 giorni dall'arruolamento)
• Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima della valutazione di screening
• Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 1 settimana prima della valutazione di screening
• Rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni di sangue per scopi di ricerca
• I pazienti devono avere una o più lesioni suscettibili di biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a 3 procedure di biopsia con ago centrale per scopi di ricerca
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% mediante ecocardiogramma (ECHO), acquisizione multigated (MUGA) o risonanza magnetica cardiaca entro 28 giorni prima dell'arruolamento

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV

  • Devono avere una conta dei CD4 superiore a 250 cellule/μL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cellule/μL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stata ritenuta correlata a la soppressione del midollo osseo indotta dal cancro e/o dall'immunoterapia

    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 < 250 cellule/ul durante la chemioterapia, a condizione che le cariche virali non siano rilevabili durante la stessa chemioterapia
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta dei CD4 >= 250 cellule/uL entro 8 giorni dall'arruolamento
  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi I pazienti con infezione da HIV devono essere monitorati ogni 12 settimane per la carica virale e la conta dei CD4
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione per >= 1 mese dopo il trattamento delle metastasi cerebrali
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• Gli effetti di DS-8201a sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli anticorpi HER2 coniugati agli agenti inibitori della topoisomerasi 1 sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di DS-8201a
• Donne in età non fertile definite come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermativo) . Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne in età fertile se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
• I soggetti non devono congelare, donare o recuperare per uso proprio ovuli o sperma a partire dallo screening, per tutto il periodo dello studio e per almeno 4,5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La conservazione dello sperma o degli ovuli deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con DS-8201a, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con DS-8201a

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto:

  • Chemioterapia (compresa la terapia con farmaci anticorpali, la terapia con retinoidi, la terapia ormonale per il cancro) entro:

    • 4 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, per agenti mirati a piccole molecole come agenti a base di 5-fluorouracile, agenti folinati, paclitaxel settimanale o
    • 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C o
  • Immunoterapia, compresa la terapia con anticorpi monoclonali, entro 4 settimane

• Pazienti con una delle seguenti malattie polmonari:

  • Una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ILD/polmonite in corso o per i quali il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening
  • Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. Initiative for Obstructive Lung Disease [GOLD], malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con potenziale coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, malattia di Sjogren, sarcoidosi, ecc.), o precedente pneumonectomia.
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 4 settimane (o radioterapia palliativa stereotassica entro 2 settimane)
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association) o con livelli di troponina compatibili con infarto miocardico (come definito dal produttore del test) 28 giorni prima dell'immatricolazione
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DS-8201a (ad esempio, altri inibitori della topoisomerasi I) o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico
• Pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• Pazienti con un prolungamento dell'intervallo QT (QTcF) corretto dalla formula di Fridericia a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni triplicato di screening (ECG)
• Pazienti con compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definiti come non trattati e sintomatici o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati
• Pazienti con un'infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici
• Pazienti con tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado = < 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 (ad es. Neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2) possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore previa consultazione con il monitor medico sponsor o designato. I soggetti non devono più essere sintomatici né richiedere trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti e devono essersi ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia
• Pazienti con abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica che aumenterebbe il rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la partecipazione del soggetto o la valutazione dello studio clinico secondo il parere dello sperimentatore
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché DS-8201a è un anticorpo HER2 coniugato a un agente inibitore della topoisomerasi 1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con DS-8201a, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con DS-8201a
• I pazienti non possono ricevere clorochina/idrossiclorochina. I pazienti che ricevono clorochina/idrossiclorochina richiedono un periodo di washout > 14 giorni