Testování biologických účinků DS-8201a na pacienty s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Věk >= 18 let

• Pacienti musí mít HER2-pozitivní nebo HER2-exprimující nádory, jak je definováno v laboratořích certifikovaných laboratoří Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Pacienti musí mít buď:

  • Skóre imunohistochemie tumoru HER2 (IHC) 1+ nebo vyšší (stanoveno testem IHC certifikovaným CLIA podle specifikovaných kritérií) nebo
  • Nádor s amplifikací HER2 (jak je stanoveno CLIA-certifikovanou in situ hybridizací (ISH) nebo CLIA-certifikovaným sekvenačním testem nové generace)
• Vhodné jsou pacientky s HER2 mutacemi, stejně jako pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (do 8 dnů od zařazení)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 8 dnů od registrace)
• Leukocyty >= 3 000/mcL (do 8 dnů od registrace)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 8,0 g/dl pouze pro rakovinu žaludku [GC]) (do 8 dnů od registrace)
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl (pouze GC) (do 8 dnů od registrace)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (=< 3 x horní hranice normálu v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu nebo metastáz v játrech na začátku) (do 8 dnů od zařazení)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní horní hranice normy NEBO =< 5 x ústavní horní hranice normálu pro pacienti s metastázami v játrech na začátku (do 8 dnů od zařazení)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5násobek ústavní normy (do 8 dnů od zařazení)
• Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
• Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x horní hranice normy (ULN)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota poskytnout vzorky krve pro výzkumné účely
• Pacienti musí mít léze nebo léze podléhající biopsii a musí být ochotni podstoupit 3 základní jehlové biopsie pro výzkumné účely
• Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) >= 50 % buď na echokardiogramu (ECHO), multigované akvizici (MUGA) nebo MR vyšetření srdce do 28 dnů před zařazením

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV

  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL za posledních 6 měsíců při stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 < 200 buněk/ul za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovinou a/nebo imunoterapií indukovanou supresí kostní dřeně

    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/ul během chemoterapie, pokud byla virová zátěž během stejné chemoterapie nedetekovatelná.
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/ul do 8 dnů od zařazení
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců Pacienti infikovaní HIV by měli být každých 12 týdnů sledováni na virovou zátěž a počet CD4
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese po dobu >= 1 měsíce po léčbě mozkových metastáz
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Účinky DS-8201a na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protilátky HER2 konjugované s inhibitory topoizomerázy 1 jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence). trvání účasti ve studii a po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání DS-8201a
• Ženy, které nemohou otěhotnět, definované jako ženy před menopauzou s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definovaný jako 12měsíční spontánní amenorea (ve sporných případech je vhodný vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 147 pmol/l] potvrzujícím) . Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce nastíněných pro ženy ve fertilním věku, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody
• Subjekty nesmí zmrazit, darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka nebo spermie počínaje screeningem, během období studie a po dobu alespoň 4,5 měsíce po posledním podání studovaného léku. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermií nebo vajíček
• Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky DS-8201a, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena DS-8201a.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří měli:

  • Chemoterapie (včetně terapie protilátkami, retinoidní terapie, hormonální terapie rakoviny) v rámci:

    • 4 týdny nebo pět poločasů, podle toho, co je kratší, u látek cílených na malé molekuly, jako jsou látky na bázi 5-fluorouracilu, folináty, týdenní paklitaxel nebo
    • 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C popř
  • Imunoterapie, včetně terapie monoklonálními protilátkami, do 4 týdnů

• Pacienti s některým z následujících plicních onemocnění:

  • Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, současná intersticiální plicní choroba/pneumonitida nebo u nichž nelze podezření na intersticiální plicní onemocnění/pneumonitidu vyloučit zobrazením při screeningu
  • Klinicky závažné plicní postižení v důsledku interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN] stupně 3-4 na globální úrovni Kritéria iniciativy pro obstrukční plicní nemoc [GOLD], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s potenciálním postižením plic (tj. revmatoidní artritida, Sjogrenova sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii do 4 týdnů (nebo paliativní stereotaktickou radiační terapii do 2 týdnů)
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 4 týdnů
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením, symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association) nebo s hladinami troponinu odpovídajícími infarktu myokardu (jak je definováno výrobcem testu) 28 dní před zápisem
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako DS-8201a (např. jiné inhibitory topoizomerázy I) nebo neaktivním složkám v lékovém produktu
• Pacienti, kteří mají v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky
• Pacienti s prodloužením QT intervalu (QTcF) korigovaného podle Fridericia na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového trojitého 12svodového elektrokardiogramu (EKG)
• Pacienti s kompresí míchy nebo klinicky aktivními metastázami centrálního nervového systému, které jsou definovány jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
• Pacienti s nevyřešenými toxicitami z předchozí protinádorové léčby, definovanými jako toxicita (jiná než alopecie), která dosud neustoupila na stupeň = < 1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně (např. neuropatií vyvolanou chemoterapií 2. stupně) mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího po konzultaci se sponzorským lékařským monitorem nebo pověřenou osobou. Subjekty by již neměly být symptomatické ani by neměly vyžadovat léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy a musí se zotavit z akutního toxického účinku radioterapie
• Pacienti se zneužíváním návykových látek nebo jakýmkoli jiným zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil bezpečnostní riziko pro subjekt nebo narušil účast subjektu nebo hodnocení klinické studie
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože DS-8201a je HER2 protilátka konjugovaná s činidlem inhibitorem topoizomerázy 1 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky DS-8201a, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena DS-8201a.
• Pacienti nesmí dostávat chlorochin/hydroxychlorochin. Pacienti užívající chlorochin/hydroxychlorochin vyžadují vyplachování po dobu > 14 dnů