Mocétinostat associé à la vinorelbine chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de rhabdomyosarcome réfractaire et/ou récurrent

Critère d'intégration:

• Volonté et capable de fournir par écrit un consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI). Pour les sujets de moins de 18 ans, leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de rhabdomyosarcome avec une maladie localement avancée/non résécable, métastatique, réfractaire ou en rechute qui a échoué au traitement standard et pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu
• Maladie mesurable selon RECIST version 1.1
• Traitement anticancéreux antérieur : les sujets peuvent avoir reçu un certain nombre de schémas thérapeutiques antérieurs. De l'avis de l'investigateur, les sujets doivent avoir bien toléré les traitements cytotoxiques antérieurs et avoir une réserve de moelle osseuse adéquate. Au moment de l'initiation du traitement, au moins 3 semaines doivent s'être écoulées après une chimiothérapie cytotoxique antérieure. Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de tout traitement anticancéreux non cytotoxique antérieur et tout EI associé doit s'être résolu
• Une radiothérapie antérieure est autorisée si >= 2 semaines se sont écoulées pour la radiothérapie palliative locale (XRT) (petit port); >= 6 mois doivent s'être écoulés si irradiation corporelle totale antérieure, XRT craniospinale ou si > 50 % de rayonnement du bassin ; > 6 semaines doivent s'être écoulées si d'autres radiations substantielles de la moelle osseuse (définies à la discrétion de l'investigateur principal [PI]). Les sujets qui ont reçu une irradiation cérébrale doivent avoir terminé la radiothérapie du cerveau entier et / ou le couteau gamma au moins 4 semaines avant l'inscription
• Les sujets présentant une atteinte asymptomatique contrôlée du système nerveux central (SNC) sont autorisés en l'absence de traitement par anticonvulsivants. Les sujets ne nécessitant pas de stéroïdes ou nécessitant des stéroïdes à une dose stable (=< 4 mg/jour dexaméthasone ou équivalent) pendant au moins 2 semaines sont éligibles
• Résolution de tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement anticancéreux antérieur au National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03) grade < 1 ou aux valeurs de laboratoire de base définies ci-dessous
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 chez les sujets >= 17 ans ; ou Karnofsky/Lansky > 50 chez les sujets < 16 ans
• Âge des sujets> 18 ans pour la première cohorte. Les sujets doivent avoir > 12 ans pour la deuxième cohorte et les suivantes
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3 (>= 1,0 x 10^9/L)
• Plaquettes (PLT) >= 100 000/mm^3 (>= 100 x 10^9/L) (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant le dépistage)
• Hémoglobine > 9,0 g/dL (les transfusions sont autorisées)
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine > 60 mL/min
• Bilirubine sérique totale =< 1,5 x LSN ; =< 5 x LSN si syndrome de Gilbert
• Transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [AST]/alanine aminotransférase [ALT]) = < 2,5 x LSN ; =< 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Test de grossesse si femme en âge de procréer négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement
• Fraction d'éjection cardiaque > 50 % ou fraction de raccourcissement > 28 % par échocardiographie (ECHO) ou balayage d'acquisition multigate (MUGA)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et ne pas allaiter ni avoir l'intention de devenir enceintes pendant la participation à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'éviter une grossesse pendant l'étude et s'engager à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou accepter d'utiliser deux méthodes de contraception (une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire) au moins 4 semaines avant le début du protocole thérapeutique, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de mocétinostat
• Les hommes ayant un ou des partenaires en âge de procréer doivent prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant à partir de la période de dépistage jusqu'à 90 jours après avoir reçu la dernière dose de mocétinostat. Ils doivent s'engager à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou accepter d'utiliser une contraception barrière appropriée
• Avant l'inscription de femmes ou d'hommes en âge de procréer, l'investigateur doit documenter la confirmation de la compréhension du sujet des effets tératogènes possibles du mocetinostat
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude

Critère d'exclusion:

• Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique
• Métastases cérébrales symptomatiques
• Antécédents de cancer (non RMS), sauf carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau ou tout carcinome in situ complètement réséqué, qui a nécessité un traitement au cours des 3 années précédentes. D'autres cancers de bas grade peuvent être examinés et autorisés à la discrétion du PI
• Récupération incomplète de toute intervention chirurgicale (autre que la mise en place d'un cathéter veineux central ou d'un orifice) avant le traitement
• L'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois : péricardite, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, bradycardie symptomatique, besoin de médicaments anti-arythmiques
• Antécédents d'intervalle QT corrigé (QTc) prolongé (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc> 450 millisecondes, à moins qu'il ne soit associé à l'utilisation de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc). QTc sera calculé à l'aide de la formule de Bazett (intervalle RR = 60/fréquence cardiaque ; QTI corrigé = intervalle QT/carré [intervalle RR])
• Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
• Utilisation concomitante de médicaments qui augmentent ou peuvent augmenter le risque d'allonger l'intervalle QTc et/ou d'induire une arythmie ventriculaire en torsades de pointes
• Femmes qui allaitent/allaitent
• Infections actives connues (par exemple, bactériennes, fongiques, virales, y compris l'hépatite et la positivité du virus de l'immunodéficience humaine [VIH])
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude ou compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur