Mocetinostat con vinorelbina en niños, adolescentes y adultos jóvenes con rabdomiosarcoma refractario y/o recurrente

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) / Comité de Ética Independiente (IEC). Para sujetos < 18 años, sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales.
• Tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de rabdomiosarcoma con enfermedad localmente avanzada/irresecable, metastásica, refractaria o recidivante que no ha tenido éxito con la terapia estándar y para quien no existe una terapia curativa conocida
• Enfermedad medible según RECIST versión 1.1
• Terapia anterior contra el cáncer: los sujetos pueden haber recibido cualquier número de regímenes de terapia anteriores. En opinión del investigador, los sujetos deben haber tolerado bien las terapias citotóxicas previas y tener una reserva de médula ósea adecuada. En el momento de iniciar el tratamiento, deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia citotóxica previa. Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de cualquier tratamiento previo contra el cáncer no citotóxico y cualquier EA asociado debe haberse resuelto.
• Se permite la radioterapia previa si han transcurrido >= 2 semanas para la radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño); deben haber transcurrido >= 6 meses si la irradiación corporal total previa, la XRT craneoespinal o si la radiación de la pelvis es > 50%; Deben haber transcurrido > 6 semanas si hay otra radiación sustancial de la médula ósea (definida según el criterio del investigador principal [IP]). Los sujetos que hayan recibido irradiación cerebral deben haber completado la radioterapia total del cerebro y/o bisturí gamma al menos 4 semanas antes de la inscripción.
• Los sujetos con compromiso asintomático controlado del sistema nervioso central (SNC) están permitidos en ausencia de terapia con anticonvulsivos. Los sujetos que no requieren esteroides o que requieren esteroides en una dosis estable (=< 4 mg/día de dexametasona o equivalente) durante al menos 2 semanas son elegibles
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia anticancerígena anterior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.03) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de grado < 1 o a los valores de laboratorio de referencia como se define a continuación
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 en sujetos >= 17 años; o Karnofsky/Lansky > 50 en sujetos < 16 años
• Sujetos mayores de 18 años para la primera cohorte. Los sujetos deben tener > 12 años para la segunda cohorte y las subsiguientes
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (>= 1,0 x 10^9/L)
• Plaquetas (PLT) >= 100 000/mm^3 (>= 100 x 10^9/L) (independiente de la transfusión, definida como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes de la selección)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (se permiten transfusiones)
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN; =< 5 x ULN si el síndrome de Gilbert
• Transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST]/alanina aminotransferasa [ALT]) = < 2,5 x LSN; =< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Prueba de embarazo si la mujer en edad fértil es negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento
• Fracción de eyección cardíaca > 50 % o fracción de acortamiento > 28 % por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa durante la selección y no estar amamantando ni tener la intención de quedar embarazadas durante la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar evitar el embarazo durante el estudio y comprometerse a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o aceptar usar dos métodos anticonceptivos (un método altamente efectivo y un método efectivo adicional) al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo. durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de mocetinostat
• Los hombres con pareja(s) en edad fértil deben tomar las precauciones adecuadas para evitar engendrar un hijo desde el período de selección hasta 90 días después de recibir la última dosis de mocetinostat. Deben comprometerse a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera apropiados.
• Antes de la inscripción de hembras o machos con potencial reproductivo, el investigador debe documentar la confirmación de la comprensión del sujeto de los posibles efectos teratogénicos del mocetinostat.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico
• Metástasis cerebrales sintomáticas
• Antecedentes de cáncer previo (no RMS), excepto carcinoma epidermoide o basocelular de piel o cualquier carcinoma in situ que haya sido completamente resecado, que haya requerido tratamiento en los 3 años previos. Otros cánceres de bajo grado pueden revisarse y permitirse a discreción del PI
• Recuperación incompleta de cualquier cirugía (aparte de la colocación de un catéter venoso central o un puerto) antes del tratamiento
• Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses: pericarditis, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, bradicardia sintomática, necesidad de medicación antiarrítmica
• Antecedentes de intervalo QT corregido prolongado (QTc) (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 450 milisegundos, a menos que esté asociado con el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QTc). El QTc se calculará utilizando la fórmula de Bazett (intervalo RR = 60/frecuencia cardíaca; QTI corregido = intervalo QT/sqr[intervaloRR])
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
• Uso de medicamentos concomitantes que aumentan o posiblemente aumentan el riesgo de prolongar el intervalo QTc y/o inducir arritmia ventricular torsades de pointes
• Mujeres que están amamantando/lactando
• Infecciones activas conocidas (p. ej., bacterias, hongos, virus, incluida la hepatitis y la positividad del virus de la inmunodeficiencia humana [VIH])
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para participar en este estudio o comprometer los objetivos del protocolo en opinión del investigador y/o del patrocinador