Моцетиностат с винорелбином у детей, подростков и молодых людей с рефрактерной и/или рецидивирующей рабдомиосаркомой

Критерии включения:

• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом (IRB) / Независимым комитетом по этике (IEC). Для субъектов младше 18 лет их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рабдомиосаркомы с местнораспространенной/нерезектабельной, метастатической, рефрактерной или рецидивирующей болезнью, при неэффективности стандартной терапии и для которых не существует известного излечивающего лечения
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1
• Предшествующая противораковая терапия: Субъекты могли пройти любое количество предшествующих схем терапии. По мнению исследователя, субъекты должны были хорошо переносить предшествующую цитотоксическую терапию и иметь адекватный резерв костного мозга. На момент начала лечения должно пройти не менее 3 недель после предшествующей цитотоксической химиотерапии. Должно пройти не менее 7 дней с момента завершения любой предшествующей терапии нецитотоксическим раком, и любые связанные НЯ должны быть разрешены.
• Предварительная лучевая терапия разрешена, если прошло >= 2 недель для местной паллиативной лучевой терапии (XRT) (малый порт); >= 6 месяцев должно пройти, если предшествующее облучение всего тела, краниоспинальная XRT или если > 50% облучения таза; > 6 недель должно пройти, если другое существенное облучение костного мозга (определяется по усмотрению главного исследователя [PI]). Субъекты, получившие облучение головного мозга, должны пройти лучевую терапию всего головного мозга и/или гамма-нож не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
• Субъекты с контролируемым бессимптомным поражением центральной нервной системы (ЦНС) допускаются при отсутствии терапии противосудорожными препаратами. Субъекты, не нуждающиеся в стероидах или нуждающиеся в стабильной дозе стероидов (=< 4 мг/день дексаметазона или эквивалента) в течение как минимум 2 недель, имеют право на участие.
• Разрешение всех острых токсических эффектов (за исключением алопеции) любой предшествующей противораковой терапии до степени < 1 по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) (версия 4.03) Национального института рака (NCI) или до исходных лабораторных значений, как определено ниже
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) = < 2 у субъектов >= 17 лет; или Karnofsky/Lansky > 50 у лиц моложе 16 лет.
• Возраст участников > 18 лет для первой когорты. Субъекты должны быть старше 12 лет для второй и последующих когорт.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3 (>= 1,0 x 10^9/л)
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мм^3 (>= 100 x 10^9/л) (независимо от переливания, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до скрининга)
• Гемоглобин > 9,0 г/дл (переливания разрешены)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина > 60 мл/мин.
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН; =< 5 x ULN при синдроме Жильбера
• Трансаминазы печени (аспартатаминотрансфераза [АСТ]/аланинаминотрансфераза [АЛТ]) = < 2,5 x ВГН; =< 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени
• Тест на беременность, если женщина детородного возраста дает отрицательный результат в течение 7 дней после начала лечения
• Фракция сердечного выброса > 50 % или фракция укорочения > 28 % по данным эхокардиографии (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время скрининга, не кормить грудью и не планировать беременность во время участия в исследовании. Женщины детородного возраста должны согласиться избегать беременности во время исследования и взять на себя обязательство воздерживаться от гетеросексуальных контактов или согласиться на использование двух методов контроля рождаемости (один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод) не менее чем за 4 недели до начала протокольной терапии, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы моцетиностата
• Мужчины с партнером (партнерами), способными к деторождению, должны принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать рождения ребенка в период скрининга до 90 дней после получения последней дозы моцетиностата. Они должны взять на себя обязательство воздерживаться от гетеросексуальных контактов или согласиться на использование соответствующей барьерной контрацепции.
• Перед включением женщин или мужчин с репродуктивным потенциалом исследователь должен документально подтвердить понимание субъектом возможных тератогенных эффектов моцетиностата.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования

Критерий исключения:

• Текущее участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• Симптоматические метастазы в головной мозг
• Рак в анамнезе (не RMS), за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи или любой карциномы in situ, которая была полностью резецирована, что требовало лечения в течение предыдущих 3 лет. Другие виды рака низкой степени злокачественности могут быть рассмотрены и разрешены по усмотрению PI.
• Неполное восстановление после любой операции (кроме установки центрального венозного катетера или порта) до лечения
• Любое из следующего за последние 6 месяцев: перикардит, перикардиальный выпот, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, симптоматическая брадикардия, потребность в антиаритмических препаратах
• Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) в анамнезе (например, повторная демонстрация интервала QTc > 450 миллисекунд, если только это не связано с применением лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QTc). QTc будет рассчитываться по формуле Базетта (интервал RR = 60/частота сердечных сокращений; скорректированный QTI = интервал QT/sqr[RRinterval])
• Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
• Использование сопутствующих препаратов, которые увеличивают или, возможно, увеличивают риск удлинения интервала QTc и/или индукции желудочковой аритмии типа torsades de pointes.
• Кормящие/кормящие женщины
• Известные активные инфекции (например, бактериальные, грибковые, вирусные, включая гепатит и положительный результат на вирус иммунодефицита человека [ВИЧ])
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в это исследование или поставить под угрозу цели протокола, по мнению исследователя и/или спонсора