Mocetinostat s vinorelbinem u dětí, dospívajících a mladých dospělých s refrakterním a/nebo recidivujícím rabdomyosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC). U osob mladších 18 let musí jejich rodiče nebo zákonní zástupci podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny
• Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu rhabdomyosarkomu s lokálně pokročilým/neresekabilním, metastatickým, refrakterním nebo relabujícím onemocněním, u kterých selhala standardní terapie a pro které neexistuje žádná známá kurativní terapie
• Měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1
• Předchozí terapie rakoviny: Subjekty mohly dostávat jakýkoli počet předchozích terapeutických režimů. Podle názoru výzkumníka musí subjekty dobře tolerovat předchozí cytotoxickou terapii a mít dostatečnou rezervu kostní dřeně. V době zahájení léčby musí po předchozí cytotoxické chemoterapii uplynout alespoň 3 týdny. Od dokončení jakékoli předchozí necytotoxické léčby rakoviny musí uplynout alespoň 7 dní a všechny související nežádoucí účinky musí vymizet
• Předchozí radioterapie je povolena, pokud uplynuly >= 2 týdny pro lokální paliativní radiační terapii (XRT) (malý port); Musí uplynout >= 6 měsíců, pokud předcházelo celkové ozáření těla, kraniospinální XRT nebo pokud > 50 % ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně muselo uplynout > 6 týdnů (definováno podle uvážení hlavního zkoušejícího [PI]). Subjekty, které dostaly ozařování mozku, musí absolvovat radioterapii celého mozku a/nebo gama nůž alespoň 4 týdny před zařazením
• Subjektům s kontrolovaným asymptomatickým postižením centrálního nervového systému (CNS) je povolena absence terapie antikonvulzivními látkami. Subjekty, které nepotřebují steroidy nebo vyžadují steroidy ve stabilní dávce (=< 4 mg/den dexamethason nebo ekvivalent) po dobu alespoň 2 týdnů, jsou způsobilé
• Řešení všech akutních toxických účinků (kromě alopecie) jakékoli předchozí protinádorové terapie podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 4.03) National Cancer Institute (NCI) stupeň < 1 nebo na základní laboratorní hodnoty, jak je definováno níže
• Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) =< 2 u subjektů >= 17 let; nebo Karnofsky/Lansky > 50 u subjektů < 16 let
• Subjekty ve věku > 18 let pro první kohortu. Subjekty musí být starší 12 let pro druhou a další kohorty
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (>= 1,0 x 10^9/l)
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/mm^3 (>= 100 x 10^9/l) (nezávislé na transfuzi, definováno jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před screeningem)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (transfuze jsou povoleny)
• Sérový kreatinin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu > 60 ml/min
• Celkový sérový bilirubin =< 1,5 x ULN; =< 5 x ULN v případě Gilbertova syndromu
• Jaterní transaminázy (aspartátaminotransferáza [AST]/alaninaminotransferáza [ALT]) =< 2,5 x ULN; =< 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Těhotenský test, pokud je žena ve fertilním věku negativní do 7 dnů od zahájení léčby
• Srdeční ejekční frakce > 50 % nebo zkracovací frakce > 28 % pomocí echokardiografie (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
• Ženy ve fertilním věku musí mít během screeningu negativní těhotenský test a během účasti ve studii nekojí ani nemají v úmyslu otěhotnět. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se během studie vyvarují otěhotnění a zavázat se k abstinenci od heterosexuálního styku nebo souhlasit s použitím dvou metod antikoncepce (jedna vysoce účinná metoda a jedna další účinná metoda) nejméně 4 týdny před zahájením protokolární terapie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce mocetinostatu
• Muži s partnerkou (partnery) ve fertilním věku musí přijmout vhodná opatření, aby se vyhnuli zplodení dítěte od období screeningu až do 90 dnů po podání poslední dávky mocetinostatu. Musí se zavázat k abstinenci od heterosexuálního styku nebo souhlasit s použitím vhodné bariérové ​​antikoncepce
• Před zařazením žen nebo mužů s reprodukčním potenciálem musí zkoušející zdokumentovat potvrzení, že subjekt rozumí možným teratogenním účinkům mocetinostatu.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy

Kritéria vyloučení:

• Aktuální účast v další terapeutické klinické studii
• Symptomatické metastázy v mozku
• Předchozí rakovina (non RMS) v anamnéze, s výjimkou spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže nebo jakéhokoli in situ karcinomu, který byl kompletně resekován a který vyžadoval léčbu během předchozích 3 let. Jiné rakoviny nízkého stupně mohou být přezkoumány a povoleny podle uvážení PI
• Neúplné zotavení z jakéhokoli chirurgického zákroku (jiného než centrálního žilního katetru nebo umístění portu) před léčbou
• Cokoli z následujících za posledních 6 měsíců: perikarditida, perikardiální výpotek, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, plicní embolie, hluboká žilní trombóza, symptomatická bradykardie, potřeba antiarytmické medikace
• Anamnéza prodlouženého korigovaného QT (QTc) intervalu (např. opakované prokázání QTc intervalu > 450 milisekund, pokud není spojeno s užíváním léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval). QTc bude vypočítáno pomocí Bazettova vzorce (RR interval = 60/srdeční frekvence; QTI opravené = QT interval/sqr[RRinterval])
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
• Užívání souběžných léků, které zvyšují nebo případně zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu a/nebo indukují torsades de pointes ventrikulární arytmie
• Kojící/kojící ženy
• Známé aktivní infekce (např. bakteriální, plísňové, virové včetně hepatitidy a pozitivita viru lidské imunodeficience [HIV])
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie nebo ohrozit cíle protokolu podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora