Mocetinostat com Vinorelbina em crianças, adolescentes e adultos jovens com rabdomiossarcoma refratário e/ou recorrente

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC). Para indivíduos < 18 anos de idade, seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Tem diagnóstico histológico ou citológico confirmado de rabdomiossarcoma com doença localmente avançada/irressecável, metastática, refratária ou recidivante que falharam na terapia padrão e para quem não existe terapia curativa conhecida
• Doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1
• Terapia de câncer anterior: Os indivíduos podem ter recebido qualquer número de regimes de terapia anteriores. Na opinião do investigador, os indivíduos devem ter tolerado bem as terapias citotóxicas anteriores e ter uma reserva de medula óssea adequada. No momento do início do tratamento, devem ter decorrido pelo menos 3 semanas após a quimioterapia citotóxica anterior. Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde a conclusão de qualquer terapia anterior de câncer não citotóxica e quaisquer EAs associados devem ter sido resolvidos
• Radioterapia prévia é permitida se >= 2 semanas se passaram para radioterapia paliativa local (XRT) (pequena porta); >= 6 meses devem ter decorrido se irradiação total do corpo anterior, XRT cranioespinal ou se > 50% de radiação da pelve; > 6 semanas devem ter decorrido se houver outra radiação significativa da medula óssea (definida a critério do investigador principal [PI]). Indivíduos que receberam irradiação cerebral devem ter concluído radioterapia cerebral total e/ou faca gama pelo menos 4 semanas antes da inscrição
• Indivíduos com envolvimento assintomático controlado do sistema nervoso central (SNC) são permitidos na ausência de terapia com anticonvulsivantes. Indivíduos que não requerem esteroides ou que requerem esteroides em dose estável (=< 4 mg/dia dexametasona ou equivalente) por pelo menos 2 semanas são elegíveis
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anti-câncer anterior para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versão 4.03) grau < 1 ou para os valores laboratoriais de linha de base conforme definido abaixo
• Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 em indivíduos >= 17 anos; ou Karnofsky/Lansky > 50 em indivíduos < 16 anos
• Indivíduos com idade > 18 anos para a primeira coorte. Os indivíduos devem ter > 12 anos de idade para a segunda coorte e subseqüentes
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (>= 1,0 x 10^9/L)
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mm^3 (>= 100 x 10^9/L) (independente de transfusão, definido como não receber transfusões de plaquetas em um período de 7 dias antes da triagem)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (transfusões são permitidas)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina > 60 mL/min
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN; =< 5 x LSN se síndrome de Gilbert
• Transaminases hepáticas (aspartato aminotransferase [AST]/alanina aminotransferase [ALT]) =< 2,5 x LSN; =< 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes
• Teste de gravidez se mulher com potencial para engravidar negativo dentro de 7 dias após o início do tratamento
• Fração de ejeção cardíaca > 50% ou fração de encurtamento > 28% por ecocardiografia (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA)
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo durante a triagem e não estar amamentando nem pretendendo engravidar durante a participação no estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em evitar a gravidez durante o estudo e se comprometer com a abstinência de relações heterossexuais ou concordar em usar dois métodos de controle de natalidade (um método altamente eficaz e um método eficaz adicional) pelo menos 4 semanas antes do início da terapia de protocolo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose de mocetinostat
• Os homens com parceira(s) com potencial para engravidar devem tomar as precauções apropriadas para evitar a paternidade desde o período de triagem até 90 dias após receberem a última dose de mocetinostat. Eles devem se comprometer com a abstinência de relações sexuais heterossexuais ou concordar em usar contracepção de barreira apropriada
• Antes da inscrição de mulheres ou homens com potencial reprodutivo, o investigador deve documentar a confirmação da compreensão do sujeito sobre os possíveis efeitos teratogênicos do mocetinostat
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

Critério de exclusão:

• Participação atual em outro ensaio clínico terapêutico
• Metástases cerebrais sintomáticas
• História de câncer anterior (não RMS), exceto carcinoma espinocelular ou basocelular da pele ou qualquer carcinoma in situ que tenha sido completamente ressecado, que tenha necessitado de terapia nos últimos 3 anos. Outros cânceres de baixo grau podem ser revisados ​​e permitidos a critério do PI
• Recuperação incompleta de qualquer cirurgia (exceto cateter venoso central ou colocação de porta) antes do tratamento
• Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: pericardite, derrame pericárdico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, bradicardia sintomática, necessidade de medicação antiarrítmica
• História de intervalo QT corrigido (QTc) prolongado (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 450 milissegundos, a menos que associado ao uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc). O QTc será calculado usando a fórmula de Bazett (intervalo RR = 60/frequência cardíaca; QTI corrigido = intervalo QT/sqr[intervalo RR])
• História de fatores de risco adicionais para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, história familiar de síndrome do QT longo)
• Uso concomitante de medicamentos que aumentam ou possivelmente aumentam o risco de prolongar o intervalo QTc e/ou induzir arritmia ventricular torsades de pointes
• Mulheres que estão amamentando/lactantes
• Infecções ativas conhecidas (por exemplo, bactérias, fungos, vírus, incluindo hepatite e positividade para o vírus da imunodeficiência humana [HIV])
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o participante inadequado para entrada neste estudo ou comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador