Mocetinostat con vinorelbina in bambini, adolescenti e giovani adulti con rabdomiosarcoma refrattario e/o ricorrente

Criterio di inclusione:

• Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC). Per i soggetti di età < 18 anni, i genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di rabdomiosarcoma con malattia localmente avanzata/non resecabile, metastatica, refrattaria o recidivante che ha fallito la terapia standard e per i quali non esiste una terapia curativa nota
• Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1
• Terapia antitumorale precedente: i soggetti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di regimi terapeutici precedenti. Secondo il parere dello sperimentatore, i soggetti devono aver tollerato bene precedenti terapie citotossiche e avere un'adeguata riserva di midollo osseo. Al momento dell'inizio del trattamento, devono essere trascorse almeno 3 settimane dalla precedente chemioterapia citotossica. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento di qualsiasi precedente terapia antitumorale non citotossica e tutti gli eventi avversi associati devono essersi risolti
• La precedente radioterapia è consentita se sono trascorse >= 2 settimane per la radioterapia palliativa locale (XRT) (piccolo porto); devono essere trascorsi >= 6 mesi se precedente irradiazione totale del corpo, XRT craniospinale o se > 50% di irradiazione del bacino; > 6 settimane devono essere trascorse se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (definite a discrezione del ricercatore principale [IP]). I soggetti che hanno ricevuto l'irradiazione cerebrale devono aver completato la radioterapia dell'intero cervello e/o il coltello gamma almeno 4 settimane prima dell'arruolamento
• I soggetti con coinvolgimento asintomatico controllato del sistema nervoso centrale (SNC) sono ammessi in assenza di terapia con anticonvulsivanti. Sono ammissibili i soggetti che non richiedono steroidi o che richiedono steroidi a una dose stabile (=<4 mg/giorno di desametasone o equivalente) per almeno 2 settimane
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia antitumorale al grado <1 del National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 4.03) o ai valori di laboratorio basali come definito di seguito
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 nei soggetti >= 17 anni; o Karnofsky/Lansky > 50 in soggetti < 16 anni
• Soggetti di età > 18 anni per la prima coorte. I soggetti devono avere > 12 anni per la seconda e le successive coorti
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (>= 1,0 x 10^9/L)
• Piastrine (PLT) >= 100.000/mm^3 (>= 100 x 10^9/L) (indipendenti dalle trasfusioni, definite come non ricevere trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima dello screening)
• Emoglobina > 9,0 g/dL (sono consentite le trasfusioni)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina > 60 ml/min
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 x ULN; =< 5 x ULN se sindrome di Gilbert
• Transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi [AST]/alanina aminotransferasi [ALT]) =< 2,5 x ULN; =< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Test di gravidanza se donna in età fertile negativa entro 7 giorni dall'inizio del trattamento
• Frazione di eiezione cardiaca > 50% o frazione di accorciamento > 28% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo durante lo screening e non essere né in allattamento né intenzionate a rimanere incinte durante la partecipazione allo studio. Le donne in età fertile devono accettare di evitare la gravidanza durante lo studio e impegnarsi all'astinenza dai rapporti eterosessuali o accettare di utilizzare due metodi di controllo delle nascite (un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo) almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di mocetinostat
• I maschi con partner in età fertile devono prendere le opportune precauzioni per evitare di procreare dal periodo di screening fino a 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di mocetinostat. Devono impegnarsi all'astinenza dai rapporti eterosessuali o accettare di utilizzare un'appropriata contraccezione di barriera
• Prima dell'arruolamento di femmine o maschi con potenziale riproduttivo, lo sperimentatore deve documentare la conferma della comprensione da parte del soggetto dei possibili effetti teratogeni del mocetinostat
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio

Criteri di esclusione:

• Attuale partecipazione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica
• Metastasi cerebrali sintomatiche
• - Anamnesi di cancro precedente (non RMS), ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulare della pelle o di qualsiasi carcinoma in situ che è stato completamente resecato, che ha richiesto una terapia nei 3 anni precedenti. Altri tumori di basso grado possono essere rivisti e consentiti a discrezione del PI
• Recupero incompleto da qualsiasi intervento chirurgico (diverso dal catetere venoso centrale o dal posizionamento della porta) prima del trattamento
• Uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi: pericardite, versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, bradicardia sintomatica, necessità di farmaci antiaritmici
• Anamnesi di intervallo QT corretto prolungato (QTc) (ad es. dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 450 millisecondi, a meno che non sia associato all'uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc). Il QTc sarà calcolato utilizzando la formula di Bazett (intervallo RR = 60/frequenza cardiaca; QTI corretto = intervallo QT/sqr[intervallo RR])
• Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, storia familiare di sindrome del QT lungo)
• Uso di farmaci concomitanti che aumentano o possono aumentare il rischio di prolungare l'intervallo QTc e/o indurre aritmie ventricolari da torsione di punta
• Donne che allattano/lattano
• Infezioni attive note (ad es., batteriche, fungine, virali inclusa l'epatite e la positività al virus dell'immunodeficienza umana [HIV])
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo per l'ingresso in questo studio o compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor