Effet de l'évolocumab chez les patients atteints d'ischémie critique des membres (Evol-CLI) (Evol-CLI)
Effet de l'évolocumab chez les patients atteints d'ischémie critique des membres
L'ischémie critique des membres (ICM) est la forme la plus grave de maladie artérielle périphérique (MAP) et se caractérise cliniquement par des douleurs au repos ou des ulcères non cicatrisants des membres inférieurs. En outre, il est associé à un risque accru de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral et d'amputation.
Feringa et al. a démontré dans une étude portant sur 1 374 patients atteints d'AOMI que les taux de mortalité toutes causes confondues et cardiaques étaient plus faibles chez les patients recevant une dose de statine plus élevée et des niveaux inférieurs de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL).
Les patients avec un traitement par statine CLI et des taux de LDL inférieurs améliorent la survie sans amputation et la perméabilité après les procédures de revascularisation.
Dans l'essai FOURIER, la réduction du cholestérol LDL avec l'évolocumab, un inhibiteur de la PCSK9, chez les patients atteints de MAP symptomatique avec ou sans antécédent d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral a été associée à une amélioration des événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) et des événements indésirables majeurs des membres (MALE) à 2 ans.
L'effet de l'évolocumab chez les patients avec CLI , après une revascularisation artérielle récente et des plaies actives n'est pas connu, on ne sait pas non plus si l'effet hypocholestérolémiant de l'évolocumab dans ce groupe de patients est équivalent à celui des patients non-CLI PAD et ce l'effet est sur la perfusion artérielle, la cicatrisation et d'autres marqueurs biologiques de la physiologie vasculaire.
Cette étude vise à étudier l'effet de l'évolocumab chez les patients atteints d'ICM sous traitement hypolipidémiant maximal toléré avec une statine pendant un an après un événement d'ICM index, nécessitant une revascularisation.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude pilote, prospective, randomisée, en double aveugle chez trente-deux sujets atteints d'ICM clinique sous traitement de fond par une statine. Les sujets seront évalués en fonction de leurs antécédents médicaux et de leur examen physique. Les sujets éligibles doivent répondre à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion. Il y aura un groupe de traitement et un groupe placebo, chacun avec un nombre égal de participants (n = 16 patients dans chaque groupe). Après consentement et inscription, les sujets auront un échantillon de sang veineux prélevé pour effectuer un profil lipidique, des facteurs de croissance vasculaire sérique tels que : le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le récepteur soluble du VEGF-1 (sVEGFR-1), le récepteur soluble du VEGF-2 (sVEGFR-2), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur von Willebrand (vWF), l'activateur tissulaire du plasminogène (TPA) et l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène -1 (PAI-1) et les cellules progénitrices endothéliales (EPC). Les enquêteurs effectueront ensuite une évaluation de la perfusion artérielle des membres inférieurs du membre affecté et non affecté comme l'indice cheville-bras au repos (ABI), l'indice orteil-bras (TBI), la pression partielle transcutanée bilatérale d'oxygène (TcPO2), l'imagerie dans le domaine des fréquences spatiales (SFDI ), études fémorales (FMT, compliance, distensibilité et raideur), tests de la fonction endothéliale brachiale (FMD après hyperémie et vasodilatation maximale). Les sujets participants à l'étude recevront des injections sous-cutanées mensuelles d'evolocumab 420 mg ou des injections de placebo.
Le cholestérol LDL sera mesuré au départ et une mesure en aveugle sera également effectuée à 3 et 12 mois.
Chez les patients présentant des plaies actives, la cicatrisation sera évaluée au départ et tous les mois pendant six mois par analyse photographique utilisant la planimétrie et l'analyse topographique 2D/3D.
Les patients participants à l'étude seront vus à 3, 6 et 9 mois pour un suivi.
Après 12 mois +/- 2 semaines, tous les tests seront répétés.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90033
- Recrutement
- University of Southern California
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé signé.
- Âge ≥40 à ≤85 ans au moment du consentement.
- Diagnostic CLI, classe de Rutherford IV à VI au moment du diagnostic, pression de l'orteil ≤ 30 mmHg chez les non-diabétiques ou ≤ 40 mmHg chez les diabétiques, angiographie, échodoppler ou antécédent de revascularisation chirurgicale ou endovasculaire du membre inférieur pour CLI.
- Stable à la dose maximale tolérée d'une statine, définie comme la dose la plus élevée de statine (de préférence l'atorvastatine ou la rosuvastatine) tolérée par le patient sans effets secondaires pendant au moins un mois.
Critère d'exclusion:
- Moins d'un mois depuis la dernière procédure de revascularisation, y compris la chirurgie ou les procédures endovasculaires.
- Sujets avec infection active.
- Thérapie du diabète avec la canagliflozine
- Sujets qui, de l'avis du chercheur principal, auront probablement besoin de plus. procédures d'amputation ou de revascularisation pendant la durée de l'étude.
- Sujets ayant un besoin anticipé de procédures de revascularisation cardiaque ou chirurgicale.
- Sujets souffrant d'affections inflammatoires chroniques ou nécessitant des corticostéroïdes systémiques chroniques.
- Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 30 %.
- Arythmie incontrôlée.
- Hypertension non contrôlée avec TA systolique> 180 mmHg ou diastolique> 100 mmHg.
- Maladie thyroïdienne non traitée.
- Maladie rénale chronique sévère avec débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 20 mL/min.
- Maladie hépatique avec aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale.
- Statut post-transplantation d'organe.
- Femmes enceintes et allaitantes.
- Femme d'âge fertile ne prenant pas de contraception appropriée.
- Maladie cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur principal, est susceptible de nécessiter une intervention chirurgicale ou une immunothérapie susceptible d'interférer avec l'achèvement de l'étude.
- Cancer actif ou espérance de vie inférieure à deux ans.
- Trouble chronique d'anticoagulation ou d'hypercoagulabilité.
- Fibrillation auriculaire avec un score CHADS-VASc ≥ 2 ou toute condition clinique qui, de l'avis de l'investigateur principal, augmente le risque d'événements cérébrovasculaires.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de traitement
16 patients atteints d'ischémie critique des membres sous traitement maximal par statines recevront en plus l'intervention de l'étude consistant en une injection sous-cutanée mensuelle d'evolocumab 420 mg pendant 12 mois
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Les sujets de l'étude randomisés dans le bras de l'étude de traitement recevront des injections sous-cutanées mensuelles d'evolocumab 420 mg dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
Les stylos injecteurs préremplis du médicament à l'étude (evolocumab) doivent être fournis par Amgen.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Bras de commande
16 Les patients atteints d'ischémie critique des membres sous traitement maximal par statine recevront en plus une injection sous-cutanée de placebo pendant 12 mois.
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Les sujets de l'étude randomisés dans le bras de l'étude témoin recevront des injections sous-cutanées mensuelles de placebo 1 mL x 3 dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
Les stylos injecteurs préremplis de placebo de l'étude doivent être fournis par Amgen.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Effet de l'évolocumab sur les modifications du cholestérol LDL chez les patients atteints d'ischémie critique des membres
Délai: 3 mois
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Évaluer les valeurs de cholestérol LDL en mg/dL chez les patients atteints d'ischémie critique des membres au départ et après avoir reçu un traitement de trois mois d'Evolocumab par rapport au placebo. Les changements de valeur de cholestérol LDL seront mesurés en pourcentage moyen des moindres carrés |
3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Effet de l'évolocumab sur les modifications de la perfusion artérielle des membres inférieurs sur les indices cheville-bras (IPS).
Délai: 12 mois
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Évaluer la perfusion artérielle des membres inférieurs du membre affecté et non affecté chez les patients atteints de CLI au départ et après un traitement de 12 mois avec l'évolocumab, mesurée par les changements de vitesse des indices cheville-bras (ICB). L'ICB sera déterminé par la valeur de pression systolique la plus élevée (en mmHg) des artères dorsales et tibiales postérieures de chaque pied divisée par la pression systolique la plus élevée de l'artère brachiale (en mmHg) des deux bras. |
12 mois
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Effet de l'évolocumab sur les changements de pression de perfusion artérielle des membres inférieurs sur les indices orteil-bras (TBI).
Délai: 12 mois
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Évaluer la perfusion artérielle des membres inférieurs du membre affecté et non affecté chez les patients atteints d'ICM au départ et après un traitement de 12 mois avec l'évolocumab, mesurée par les changements de vitesse des indices orteil-bras (TBI). Le TBI sera déterminé par la pression au gros orteil (en mmHg) de chaque pied divisée par la pression systolique la plus élevée de l'artère brachiale (en mmHg) des deux bras. |
12 mois
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Effet de l'évolocumab sur les modifications de la perfusion microvasculaire des membres inférieurs.
Délai: 12 mois
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Évaluer la perfusion microvasculaire des membres inférieurs du membre affecté et non affecté chez les patients atteints d'ICM au départ et après un traitement de 12 mois avec evolocumab par rapport au placebo, mesurée par les variations de tcpo2 mmHg de la tension d'oxygène transcutanée dans la peau. L'oxygène transcutané sera effectué en plaçant des électrodes sur la peau à différents niveaux de chaque jambe, pied et poitrine pour référence. |
12 mois
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Effet de l'évolocumab sur les modifications de la perfusion du pied.
Délai: 6 mois
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Évaluer la perfusion transcutanée d'oxy-hémoglobine et de désoxy-hémoglobine du pied affecté et non affecté chez les patients atteints d'ICL au départ et après 6 mois de traitement par évolocumab par rapport au placebo, évaluée par les changements de cartographie de l'imagerie dans le domaine des fréquences spatiales (SFDI) mesurés en pourcentage % . L'oxyhémoglobine et la désoxyhémoglobine transcutanées seront réalisées en obtenant des images SFDI sur la peau à différents niveaux de chaque pied. |
6 mois
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Effet de l'évolocumab sur les modifications de la distensibilité artérielle fémorale.
Délai: 12 mois
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Évaluer la distensibilité de l'artère fémorale commune du membre affecté et non affecté chez les patients atteints d'ICM au départ et après 12 mois de traitement par evolocumab par rapport au placebo, mesurée par le changement relatif de la surface de la lumière pendant la systole pour un changement de pression donné (10-3 x kPa -1). La distensibilité fémorale sera réalisée en corrélant la pression artérielle systémique et en enregistrant en continu par ultrasons linéaires à l'aide d'un échographe LOGIQ eR7 et d'un transducteur à réseau linéaire 12-L-RS et des images analysées par la suite cardiovasculaire automatisée QUIPU, logiciel d'imagerie de studio carotidien. |
12 mois
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Effet de l'évolocumab sur les modifications de l'épaisseur médiale de l'artère fémorale (FMT).
Délai: 12 mois
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Évaluer les changements d'épaisseur médiale de l'artère fémorale commune du membre affecté et non affecté chez les patients atteints d'ICL au départ et après 12 mois de traitement par evolocumab par rapport au placebo. L'épaisseur médiale de l'artère fémorale commune sera mesurée en millimètres (mm) et réalisée en corrélant la pression artérielle systémique et en enregistrant en continu par ultrasons linéaires à l'aide d'un échographe LOGIQ eR7 et d'un transducteur linéaire 12-L-RS et des images analysées par le système cardiovasculaire automatisé QUIPU. suite, logiciel d'imagerie de studio carotidien. |
12 mois
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Effet de l'évolocumab sur la fonction endothéliale par les modifications de la dilatation médiée par le flux (FMD).
Délai: 12 mois
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Évaluer la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (diamètre de l'artère brachiale en réponse à la contrainte de cisaillement) des deux bras chez les patients atteints d'ICM, au départ et après 12 mois de traitement par evolocumab par rapport au placebo. La FMD sera mesurée comme le pourcentage (%) de changement du diamètre de l'artère brachiale par rapport à la ligne de base en réponse à l'augmentation du débit obtenue après le gonflage d'un brassard pneumatique à la pression supra-systolique pendant 5 minutes Les images échographiques brachiales seront acquises à l'aide d'un LOGIQ échographie eR7 et un transducteur à réseau linéaire 12-L-RS. Les images seront analysées par la suite cardiovasculaire automatisée QUIPU, le logiciel d'imagerie de studio FMD. |
12 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Effet de l'évolocumab sur les modifications de la cicatrisation des plaies.
Délai: 6 mois
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Évaluer la cicatrisation des plaies du membre inférieur affecté chez les patients atteints d'ICM au départ et après 6 mois de traitement par evolocumab par rapport au placebo, évaluée par planimétrie de la taille de la plaie et analyse topographique 2D/3D de la plaie en millimètres (mm).
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6 mois
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L'effet de l'évolocumab sur les taux sériques de facteurs de croissance endothéliaux vasculaires change.
Délai: 12 mois
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Évaluer les taux sériques des récepteurs 1 et 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sVEGFR-1 et sVEGFR-2) chez les patients atteints d'ICL au départ et après 12 mois de traitement par évolocumab par rapport au placebo, mesurés en pg/ml à l'aide d'un test ELISA sandwich quantitatif.
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12 mois
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L'effet de l'évolocumab sur les modifications des cellules progénitrices endothéliales circulantes
Délai: 12 mois
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Évaluer les cellules progénitrices endothéliales (EPC) circulantes chez les patients atteints d'ICL au départ et après 12 mois de traitement par evolocumab par rapport au placebo. Le nombre d'EPC sera déterminé par analyse par cytométrie en flux (FAC). Pour l'analyse de tri des cellules activées par fluorescence, les cellules mononucléaires seront remises en suspension dans du tampon phosphate salin (PBS), de l'albumine bovine à 0,1 % et de l'aprotinine (20 µ/mL). La coloration immunofluorescente sera réalisée par incubation avec l'anticorps conjugué fluorescent CD-34 isothiocyanate de fluorescéine (FITC), récepteur de domaine d'insertion de kinase (KDR) et CD133-phycoérythrine (PE). La fluorescence cellulaire sera mesurée immédiatement après la coloration. |
12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 20187090
- HS-18-01010 (Autre identifiant: Institutional Review Board)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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